二甲双胍除了在糖尿病治疗领域60年保持霸主地位外，还频频在其他领域大显身手，如今还将其触角伸向了新冠肺炎。2020年12月，法国学者发表在《Diabetes Metab》的一项全国性观察性研究表明，合并糖尿病的新冠住院患者，如果既往服用了二甲双胍，活命的机会大很多。

二甲双胍不仅降糖 还有几十年辅助抗微生物的光辉历史

2型糖尿病和肥胖是与新冠肺炎严重程度相关最重要的合并症之一。在2型糖尿病的治疗中，二甲双胍是指南推荐的一线药物。事实上，二甲双胍的优点多多，对血糖控制（HbA1c）有益，没有低血糖或体重增加风险，价格低廉，并可降低心血管事件和死亡风险。

二甲双胍可能不仅仅是一种“心血管代谢”药物。越来越多的来自临床前和临床研究证据表明，二甲双胍在肾病、癌症预防和/或治疗、神经退行性疾病和衰老等方面，均有不凡表现。最终，二甲双胍被认为是一种独立于血糖浓度的细胞保护剂，能增强线粒体代谢（从而减轻应激对线粒体功能的损害），通过腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）增强自噬，清除活性氧。这可以解释为何二甲双胍与入住重症监护单元（ICU）的糖尿病患者死亡率相对降低相关。

在当前新冠大流行的背景下，需要记起早在1940年代二甲基双胍制剂（氟马明）已首次用于治疗流感病毒感染。此后，在疟疾、结核病、军团菌肺炎、丙肝和寨卡病毒感染等方面，二甲双胍都显示出辅助治疗有效果，提示二甲双胍有作为抗微生物治疗的潜力。

更具体地说，二甲双胍可通过mTOR途径影响针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）人类宿主因素。此外，二甲双胍具有直接和间接免疫抑制作用，可减少巨噬细胞分泌促炎性细胞因子，不论糖尿病状况如何。更有趣的是，二甲双胍对线粒体ROS/Ca²⁺释放激活的Ca²⁺通道/IL-6级联有影响，这可能减轻新冠的侵袭性促炎/促血栓特点。二甲双胍通过诱导肌成纤维细胞向脂成纤维细胞转化，促进成纤维细胞的失活和凋亡，加速纤维化的溶解，从而逆转各种肺模型中已确定的纤维化。

大型研究：合并糖尿病的新冠住院患者曾服用二甲双胍 28天死亡率降低近30%

发表在《Diabetes Metab》的CORONADO研究，评估了既往二甲双胍使用对合并2型糖尿病的新冠住院患者预后的影响。

该项全国性观察性研究，从法国68个中心纳入2020年3月10日～4月10日因新冠住院治疗的糖尿病患者。

主要结局为入院7天内气管插管和/或死亡。用Kaplan-Meier生存曲线报告28天内死亡。然后，使用治疗加权倾向评分逆概率后，用逻辑回归分析估计二甲双胍与结局的相关性。

纳入2449例患者，1496例为二甲双胍使用者，953例为非使用者。与非使用者相比，二甲双胍使用者更年轻，糖尿病并发症发生率更低，但入院时新冠病情更严重。

在第7天时，28.0%的二甲双胍使用者（vs 29.0%的非使用者，P=0.6134）发生主要终点；在第28天时，32.6%的二甲双胍使用者（vs 38.7%，P=0.0023）发生主要终点。

二甲双胍使用者第7天（8.2 vs 16.1%，P＜0.0001）和第28天（16.0 vs 28.6%，P＜0.0001）的死亡率较低。

应用倾向评分加权后，第7天的主要结局和死亡（OR[95%CI]，二甲双胍使用者vs非使用者）的比值比分别为0.838[0.649～1.082]和0.688[0.470～1.007]；第28天时，分别为0.783[0.615～0.996]和0.710[0.537～0.938]。

因此，在合并糖尿病的新冠住院患者中，二甲双胍或与死亡风险较低相关。

未来研究方向：二甲双胍对非糖尿病新冠患者是否有益

自2019年12月新冠疫情暴发以来，肾素-血管紧张素系统阻滞剂和他汀等药物的使用受到严格审视，以确定它们对新冠患者结局的影响。

二甲双胍是一线降糖药物。在这项针对大量合并2型糖尿病的新冠住院患者进行的观察性研究中，倾向评分后显示，入院时在使用二甲双胍有益，28天时复合终点（气管插管用于机械通气和/或死亡）和死亡发生率较低。尽管是观察性研究，数据支持二甲双胍对新冠患者的住院病程产生有益影响。

值得注意的是，如Kaplan-Meier曲线所示，早在住院第1天，就观察到二甲双胍使用者的死亡风险较低。令人惊讶的是，尽管二甲双胍使用者入院时临床、放射学和生物学特征的严重程度明显高于非使用者，但新冠预后改善。

事实上，尽管二甲双胍使用者新冠症状发作与入院的时间间隔较长（非使用者中位数为4天，使用者为6天），但其病情严重程度的主要标准——呼吸困难的发生率并未增加。关于两个研究组之间住院时间间隔的差异，可以理解为未使用二甲双胍者可能由于年龄较大（74.6±12.5岁vs二甲双胍使用者68.5±11.9岁）、更频繁的伴有合并症导致更快住院。

重要的是，在近一个月的随访中，二甲双胍使用者在第7天观察到的死亡率降低在第28天仍然显著，由于研究者对住院期间二甲双胍治疗是否继续，因此提出了一个问题，即二甲双胍停药后是否依然能产生有益作用，特别是在健康恶化的情况下。关于二甲双胍持续存在有利影响，原因在于二甲双胍从红细胞中消除的半衰期相当长（将近一天），因此，二甲双胍从体内完全消除需要近一周的时间。

此外，二甲双胍对多种类型细胞（如内皮细胞、神经元和胶质细胞、心肌细胞、肝细胞、巨噬细胞）的有益作用可能持续存在，从而在住院期间产生有利的结果。根据目前的研究结果，二甲双胍的使用也被证明与ICU糖尿病患者败血症死亡率的降低有关。

总之，在这项对大量合并2型糖尿病的新冠患者的全国性观察研究中，二甲双胍与住院28天内插管和死亡组成的复合终点发生率较低相关，与住院28天死亡率较低相关。现在需要进行随机对照研究来确认二甲双胍的益处，并确定这些保护作用可以在多大程度上外推到非糖尿病新冠患者。

（选题审校：门鹏 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Diabetes Metab. 2020 Dec 10;47(5):101216.
Metformin use is associated with a reduced risk of mortality in patients with diabetes hospitalised for COVID-19
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33309936/