48岁女性，胃癌根治术后1个月，为行化疗入院。入院后给予增强免疫力治疗，完善相关检查后给予FOLFOX4方案全身化疗，同时给予止吐等处理。如何优化抗肿瘤药物的给药方法，提高疗效？

基本情况

【病史摘要】

患者，女，48岁，主因“胃癌根治术后1个月，为行化疗入院”，于2011年6月24日收住医院肿瘤科。

患者因胃癌根治术后1个月余入院，查体：体温36℃，脉搏80次／分，呼吸20次／分，血压120／80mmHg。中年女性，发育正常，营养中等，神志清晰，步入病房，自动体位，查体合作，对答切题。全身皮肤黏膜无黄染、紫癜，浅表淋巴结无肿大。巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反应灵敏，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心前区无隆起，心尖冲动不明显，未触及震颤，叩诊心界正常，听诊心率80次／分，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，可见愈合良好的手术切口，双下肢无水肿。当时在本院做胃镜提示：胃体远端后壁见深凹溃疡，约2cm×2.5cm大小，周边黏膜隆起，胃窦见散在平坦糜烂。病理活检示：胃低分化腺癌。术后病理：胃体后壁约3cm×3cm溃疡，癌组织侵达浆膜，未累及上下手术切缘，大弯侧淋巴结3／8个、另送3／4个内见癌组织转移，小弯侧淋巴结1个呈反应性增生。CEA（＋），CA199（＋），CK（＋），CK20（＋），PCNA（＋），CerB‐2（＋），术后恢复良好。于2011年5月25日出院。

患者出院后一直在家口服中药治疗，无不适。现为进一步化疗而住院。患者自患病以来，无尿频、尿急、尿痛、排尿困难，无腹痛、腹泻，无里急后重、食欲可，体重无减轻。

【诊断】

①胃癌根治术后（胃窦部小弯侧溃疡型中分化腺癌，pT4N1M0ⅢB期）；②高血压（2级，中危）。

【药物治疗】

患者因胃癌根治术后1个月，欲进行术后化疗入院。此次入院诊断：胃低分化腺癌（pT4N2M0ⅢC期）化疗后，慢性胃炎，十二指肠球部溃疡。入院后给予增强免疫力治疗，完善相关检查后给予FOLFOX4方案全身化疗，同时给予止吐等处理。

主要治疗药物：
 

药学监护要点

1﹒注意优化氟尿嘧啶的给药方法

根据患者情况，完善相关检查后给予以氟尿嘧啶类药物为基础组成的联合化疗方案，选择了FOLFOX4方案全身化疗。氟尿嘧啶在体内先转变为5‐氟‐2‐脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。此外，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA，达到抑制RNA合成的作用，抗瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤。由于氟尿嘧啶在药动学方面具有以下特点，其静脉注射后分布容积平均值为0.78L／kg，血浆蛋白结合率为2.9%～4%。静脉注射后半衰期为3～6小时。由于氟尿嘧啶静脉注射半衰期较短，为了增强疗效，将氟尿嘧啶改为先静脉推注，再静脉持续输注，这样可以改善药物的药动学特征，以提高疗效。

2﹒重视奥沙利铂的神经系统毒性

奥沙利铂为左旋反式二氨环己烷草酸铂，在体液中通过非酶反应取代不稳定的草酸盐配体，转化为具有生物活性的一水合和二水合1，2‐二氨基环己烷铂类衍生物。这些衍生物可以与DNA形成链内和链间交联，抑制DNA的复制和转录，奥沙利铂与氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合应用，治疗恶性肿瘤。对奥沙利铂的神经系统毒性应进行仔细监测，特别是与其他有神经系统毒性的药物合用时。每次治疗前都要进行神经系统检查，以后定期复查。如果用2小时滴注给药时，患者出现急性喉痉挛，下次注射时，应当用6小时滴注给药。如果出现神经系统症状（感觉障碍、痉挛），那么依据症状持续的时间和严重程度，推荐按以下方法调整奥沙利铂的剂量：如果症状持续7天以上而且较严重，或无功能不全的感觉障碍一直持续到下一周期，应将奥沙利铂的剂量从85mg／m2减至65mg／m2；如果有功能不全的感觉障碍一直持续到下一周期，应停止应用奥沙利铂；如果在停止使用奥沙利铂后，这些症状有所改善，可考虑继续用奥沙利铂治疗。

总结分析

胃癌根据其侵犯深度、区域淋巴结受累范围及是否伴有远处转移，可分为局部进展期胃癌及转移性胃癌，前者采取以手术为主的综合治疗，后者采取以化疗为主的综合治疗。药物治疗应用于胃癌主要包括新辅助化疗、辅助化疗及姑息化疗。目前国内用于治疗胃癌的化疗药物主要包括氟尿嘧啶类药物、铂类、紫杉烷类药物、蒽环类药物及伊立替康等。近年来出现的靶向药物如曲妥珠单抗，在Her‐2表达阳性的患者中联合化疗可进一步提高疗效、延长生存。

奥沙利铂与氟尿嘧啶联合应用具有相加或协同的细胞毒作用。关于奥沙利铂的作用机制虽然尚未完全清楚，但已有研究表明，奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。奥沙利铂的剂量限制性毒性反应是神经系统毒性反应，主要表现在外周感觉神经，表现为肢体末端感觉障碍和（或）感觉异常；伴或不伴有痛性痉挛，通常遇冷会激发。这些症状在接受治疗的患者中发生率为85%～95%。在治疗间歇期，症状通常会减轻，但随着治疗周期的增加，症状也会逐渐加重。因此，应用奥沙利铂时，应针对神经系统进行仔细监测，特别是与其他有神经系统毒性的药物合用时。每次治疗前都要进行神经系统检查，以后定期复查。

来源：《药学服务案例解析丛书——肿瘤分册》
作者：杜光
页码：97-99
出版：人民卫生出版社