吡非尼酮治疗进展性纤维化性间质性肺疾病（ILD）而非特发性肺纤维化（IPF）的有效吗？2021年3月，发表在《Lancet Respir Med》的研究则发现，对于疾病仍然恶化的纤维化性ILD而非IPF患者，如测量到的FVC下降，将吡非尼酮添加到现有治疗中可能会减慢疾病进展。

背景：吡非尼酮已被证明可减缓IPF患者疾病进展，但是，ILD而非IPF患者的治疗选择很少。考虑到IPF和其他进展性纤维化性IDL之间病理机制和临床相似性，该研究旨在评估吡非尼酮在进展性纤维化性ILD非IPF患者中的有效性和安全性。

方法：研究人员在德国17个ILD专业中心进行了一项多中心、双盲、随机安慰剂对照、平行2b期试验。参与者的入组标准为，18~80岁，因以下4个诊断患有进展性纤维化性ILD：胶原蛋白或血管疾病（即，结缔组织相关ILD）、纤维化性非特异性间质性肺炎、慢性过敏性肺炎、石棉致肺纤维化。其他入组标准包括强制肺活量（FVC）为预测值的40%~90%、10%~90%的一氧化碳肺弥散量、尽管接受常规治疗，但入组前6~24个月至少3次测量，预测的FVC每年至少下降5%。既往接受任何抗纤维化治疗的患者除外。按照1:1的比例将患者随机分配至口服吡非尼酮（第1周267mg每天3次，第2周534mg每天3次，此后801mg每天3次）或配对的安慰剂中，两组患者都接受之前的治疗。随机分组使用置换块区组发集中进行，其中区组快可变，并根据4个诊断组进行分层。治疗对患者、调查者、统计员、监测者、研究协调员设盲，直至关闭数据库时揭盲。安慰剂对照研究阶段为48周（包括剂量增加期）。主要终点指标为意愿治疗人群中基线到48周时的预测FVC绝对改变的百分比（FVC%预测值），通过最小的平方差和以及秩ANCOVA模型中死亡患者的最低秩归因插补缺失数据。此外，在研究过程中，研究人员对FVC%预测的纵向数据进行线性混合模型重复测量斜率分析，作为预先指定的敏感性分析，通过上次观察结转（LOCF）的插补方法和基于回归的多重插补程序，使用意愿治疗人群中的主要终点指标进行了事后敏感性分析。对所有接受至少一次研究药物的患者进行了安全性评估。

结果：2016年4月5日~2018年10月4日，将127名患者随机分组，吡非尼酮组64人，安慰剂组63人。随机分组127名患者后，因入组缓慢而致的中期分析无效，研究提前终止。48周后，在127名患者的总人群中，将诊断分组纳入为因素的秩ANCOVA表明，与安慰剂相比，吡非尼酮的FVC%预测值显著性下降（P=0.043），当模型根据诊断组进行分层时，结果相似（P=0.042）。当采用LOCF和多重插补方法分析主要终点指标时，也观察到显著的治疗效果。吡非尼酮和安慰剂组在主要终点指标上的中位差（Hodges-Lehmann估计值）为1.69FVC%预测值（95% CI，-0.65~4.03）。在FVC%预测值的线性混合模型重复测量斜率分析中，吡非尼酮和安慰剂组自基线到48周时的估计差值为3.53FVC%预测值（0.21~6.86）（预先指定死亡插补）或3.79FVC%预测值（0.03~5.54）（无插补）。吡非尼酮组发生1例（2%）死亡（非呼吸），安慰剂组发生5例（8%）（3例为呼吸）。两组最频繁的严重不良事件为感染及侵染（吡非尼酮组5例（8%），安慰剂组10例（16%））、全身性疾病包括疾病恶化（2（3%）和7（11%））、心脏病（1（2%）和5（8%））。也观察到恶心（2例和2例）、呼吸困难（1例和1例）、腹泻（吡非尼酮组1例）等3~4级不良事件。

结论：考虑到研究的提前终止，结果应该谨慎解读。然而，该数据表明，纤维化性ILD而非IPF患者中，尽管接受常规治疗，但疾病仍然恶化，如测量到的FVC下降，将吡非尼酮添加到现有治疗中可能会减慢疾病进展。

（选题审校：徐晓涵 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2021 May;9(5):476-486.
Pirfenidone in patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33798455/