65岁女性，因“结肠癌综合治疗2年余，盆腔复发术后2个月余”入院。如何选择分子靶向治疗？

基本情况

【病史摘要】

患者，女，65岁，因“结肠癌综合治疗2年余，盆腔复发术后2个月余”入院。患者2008年6月无明显诱因出现下腹痛，在外院行对症治疗后好转（具体不详），2008年11月结肠镜示横结肠肝曲附近占位，行右半结肠癌根治术，术后病理检查提示结肠腺癌侵及肠壁全层，手术两断端肠系膜淋巴结两枚切片未见癌组织，术后行奥沙利铂＋氟尿嘧啶化疗3周期（具体方案不详）。2010年12月再次出现腹痛，就诊于医院，行腹腔粘连松解术＋子宫双附件切除术＋肿瘤减灭术，术中见肠管与肠壁多有粘连，肠管上多处散在病灶，右侧卵巢实质性包块，约6cm×7cm大小，与腹部后壁粘连致密，术后病理检查示双卵巢转移性中分化腺癌。术后盆腔MRI矢状位见肠壁局限性增厚，上腹部CT未见明显异常。自2011年1月起，以FOLFOX（奥沙利铂130mg／m2iv d1＋亚叶酸钙200mg／m2iv d1～5＋氟尿嘧啶450mg／m2iv d1～5，q4w）方案化疗1周期，化疗后复查肿瘤标志物均有所升高，同时考虑到患者KRAS检测显示KRAS基因为野生型，遂将治疗方案调整为FOLFIRI（伊立替康180mg／m2iv d1＋亚叶酸钙400mg／m2iv d1＋氟尿嘧啶400mg／m2iv d1＋氟尿嘧啶600mg／m2civ46h，q2w）联合西妥昔单抗（每周1次）的治疗。患者现诉食欲不佳，为再次化疗入院。患者无特殊不良嗜好，既往有高血压十余年，长期口服硝苯地平可控；有青霉素过敏史。否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。起病以来，患者精神、睡眠可，胃纳差，大小便无异常，体重减轻3kg。

入院体检：体温36.8℃、脉搏80次／分、呼吸20次／分、血压122／89mmHg。身高156cm，体重55kg，体表面积1.56m2。神志清楚，KPS评分为80分，浅表淋巴结未及，心肺听诊未闻及异常，腹平软，肝脾肋下未及。查血常规：白细胞计数3.79×109／L，中性粒细胞计数2.11×109／L，血红蛋白135.0g／L，血小板计数203×109／L。

此次入院完善相关检查，虽然白细胞有轻度减少，但其骨髓抑制程度尚未达到预防性使用升白细胞药的程度，因此未采取治疗措施，只对患者血象情况进行持续监测。并给予了第3周期“西妥昔单抗＋FOLFIRI”方案治疗，同时予以抗过敏、止吐及护胃等预处理，以及增强免疫、护肝等辅助治疗，化疗过程顺利，期间患者未诉恶心、呕吐、腹泻等不适，食欲、睡眠可，大小便正常。化疗结束后复查血常规，未见特殊异常。

【诊断】

横结肠癌复发（盆腹腔、双卵巢）。

【药物治疗】

药学监护要点

1﹒分子靶向治疗的选择

目前用于结肠癌治疗的分子靶向药物主要有3种：贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗。前一种作用于血管内皮生长因子（VEGF），可以拮抗其生物活性；后两种单抗作用于表皮生长因子，可以与配体竞争性结合表皮生长因子受体（EGFR），抑制配体激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促进EGFR的内吞和降解，起到抗肿瘤效应。这3种药物目前都可应用于晚期或转移性结直肠的初始治疗，单药使用或与化疗药物联合使用均成为一线治疗方案。

由于在结直肠癌中约有50%以上患者的肿瘤VEGF表达阳性，而正常结直肠黏膜上皮和良性肿瘤中几乎无表达，使得贝伐珠单抗对结直肠癌患者疗效明显，并成为在结直肠癌治疗中第一个获批为一线治疗用药的分子靶向制剂。随后，临床进一步发现了KRAS基因突变对西妥昔单抗和帕尼单抗疗效的影响，证实了这两种单抗对KRAS野生型结肠癌患者的疗效，在强调应用前必须检测KRAS基因的前提下，西妥昔单抗和帕尼单抗也成为了结直肠癌的一线治疗用药。对于KRAS基因野生型的患者，贝伐珠单抗和西妥昔单抗／帕尼单抗，究竟该选择哪种治疗方案，或者是否可以同时应用呢？

虽然目前已有一些关于贝伐珠单抗和西妥昔单抗／帕尼单抗的疗效比较的临床试验正在进行，但尚无最后的定论，可以明确的是，已有临床试验证实1种以上的生物靶向制剂联合应用并没提高疗效，反而增加了治疗毒性。因此，同时应用贝伐珠单抗和西妥昔单抗／帕尼单抗是不被推荐，甚至是被强烈反对的。而本例患者为什么选择了西妥昔单抗治疗呢？这与其自身的病史及药物的作用特点有着密切关系。

根据已知的证据，胃肠道穿孔是贝伐珠单抗治疗中严重的副作用，而既往行腹腔内广泛手术的患者更易出现这一副作用；同时，贝伐珠单抗引起血压升高的反应时有发生，既往合并有高血压的患者，需在血压得到充分控制的情况下用药，并在使用的过程中监测血压，预防高血压危象或高血压脑病的发生；最后，老年患者接受贝伐珠单抗治疗后发生卒中和其他动脉血管事件的风险增加。结合本例患者的病史，老年女性，既往有高血压病史和腹腔内广泛手术病史，使得发生以上副作用的风险大为增加，在此情况下，检测患者KRAS基因为野生型后，选择西妥昔单抗治疗相对安全合理。

2﹒不良反应的监护

西妥昔单抗可导致严重的输液反应，在应用时需要注意以下几点：①首次使用前，患者必须接受抗组胺药物治疗，同时建议在以后使用西妥昔单抗时都进行这种治疗；②初次给药时，建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，最大滴注速率不得超过5ml／min；③建议使用期间以0.2μm或0.22μm微孔径过滤器进行过滤；④必须使用单独的输液管，滴注快结束时只能以0.9%氯化钠冲洗输液管。

西妥昔单抗还可引起不同程度的皮肤反应，虽然皮疹的出现及其严重程度预示着肿瘤缓解率升高和生存期延长，但如出现重度的皮肤反应，应酌情减量。

3﹒患者用药教育

重点仍然集中于西妥昔单抗的应用上，包括以下两点。①向患者解释分子靶向药物与化疗药物在作用机制上的不同，说明西妥昔单抗因此需要每周1次给药，并可一直应用至患者不能耐受或病情进展。②在用药后2周或1个月后会出现皮肤干燥、蜕皮、色素沉着、手脚严重裂口等皮肤反应，是西妥昔单抗常见毒性作用，随着使用次数增多和剂量累积有可能会逐渐加重，但也预示着药物疗效，如反应严重至不能耐受，酌情减量或者暂停使用，可在缓解后继续治疗。患者在用药期间应注意减少皮肤刺激，以减轻毒性反应，可采取避免阳光直射、避免过度清洁皮肤等措施，必要时可以外用制剂进行治疗，但必须遵循医师建议。

总结分析

自从1971年Suden Follman发现肿瘤生长和新生血管之间的关系以来，许多研究者致力于寻找抑制肿瘤血管生成的方法，并发现了可以将血管生长因子作为靶点来开发药物。随着分子生物学的进展，科学家们进一步发现了其他对肿瘤生长有影响的生长因子和相关基因，并同样以这些生长因子本身或信号转导途径作为靶点进行了药物研发。时至今日，已有十几种分子靶向药物获准用于各种恶性肿瘤，并取得较好的临床疗效，使得分子靶向治疗成为继手术、放疗和化疗后的又一种抗肿瘤疗法。

虽然由于涉及参与肿瘤发生发展的基因众多，其下游的表达产物不尽相同，分子靶向治疗也存在着不同阶段，应该选择怎样的靶点、是否需要多靶点联合治疗等问题，但不可否认这是有着巨大发展潜力的领域。事实上，随着研究的深入，越来越多的基因可以用于预测药物疗效，如在KRAS基因检测的基础上，进一步发现BRAF基因突变可以解释部分KRAS野生型患者进行西妥昔单抗治疗失败的原因，相信随着研究的深化，会发现越来越多的基因可用于疗效和预后的判断，相应地可开发出更多的分子靶向制剂以提高恶性肿瘤患者的治愈率、生存率及生活质量。而临床药师更应密切关注肿瘤药物治疗的新进展，才能为临床合理用药提供更及时、更全面的服务。

来源：《药学服务案例解析丛书——肿瘤分册》
作者：杜光
页码：112-115
出版：人民卫生出版社