8岁男患者，6个多月前发现颈部多处淋巴结肿大，骨髓细胞学检查示急性淋巴细胞白血病。排除移植禁忌，行HLA5／6相合脐血移植。第19天出现全身皮疹，BAS80%，考虑为aGVHD，换用他克莫司抑制免疫，皮疹逐渐好转。第32天患者出现尿频、尿急、血尿，期间有小便中血块，考虑……

基本情况

【病史摘要】

患者，男，8岁，患者6个多月前发现颈部多处淋巴结肿大。行胸部CT示纵隔巨大占位，病变具恶性征象：淋巴瘤待排。入院时血常规示：白细胞计数38×109／L，中性粒细胞绝对计数0.84×109／L，血红蛋白78g／L，血小板33×109／L。骨髓细胞学检查示：原始细胞占91%，POX原始细胞100%阴性，PAS原始细胞4%，急性淋巴细胞白血病。先后予患者6次腰穿＋鞘注，复查胸部CT：前纵隔占位较前明显减小，为3.5cm×1.8cm，余胸部未见异常，上腹B超未见异常。骨髓细胞学检查：急性淋巴细胞白血病治疗后，原幼淋巴细胞占3%。免疫全套阴性，肿瘤科会诊建议做局部放疗，耳鼻咽喉、口腔、儿外、儿科、皮肤科会诊无特殊，巨细胞病毒抗体阴性，头颅MRI示左侧筛窦、蝶窦及双侧上颌窦炎。鼻旁窦CT示双侧上颌窦、筛窦及蝶窦炎，双侧颈部血管鞘区见稍许增大淋巴结。心脏B超示：心脏结构未见明显异常（三尖瓣轻度反流），EF 69%。甲肝、丙肝、戊肝抗体阴性。肺功能示：①肺通气功能正常；②小气道功能正常；③乙肝DNA阴性。出院后患者口服甲氨蝶呤及巯嘌呤治疗，今为再次治疗入院。

入院查体：体温36.6℃，脉搏80次／分，呼吸20次／分，血压90／60mmHg。既往体健，否认高血压、糖尿病、肾炎等慢性病史；否认肝炎、伤寒、结核等传染病病史；否认外伤及手术史；有输血史，血型不详；否认食物及药物过敏史；按计划接种。否认家族中有类似疾病患者，否认家族中有其他遗传病及传染病病史。

入院后完善相关检查，排除移植禁忌，行HLA5／6相合脐血移植，予Bu／Cy／Flu方案预处理（福达拉滨30mg／d，d－9、－8、－7、－6；白消安96mg／d，d－8、－7、－6、－5；环磷酰胺2.5g／d，d－4、－3；司莫司汀250mg po，d－2）。予环孢素90mg／d，移植前1天始，吗替麦考酚酯0.75g／d，移植后第1天，预防GVHD，给予护胃、水化、碱化、肠道消毒、预防性使用抗细菌、抗病毒药物等对症支持治疗。于2011年2月28日行脐血回输，后患者出现骨髓抑制，第9天有高热，予抗感染，激素治疗后有所好转，有左侧鼻出血，予局部填塞后好转；第13天中性粒细胞绝对值大于0.5×109／L，第24天血小板大于20×109／L，第19天出现全身皮疹，BAS80%，考虑为aGVHD，换用他克莫司抑制免疫，皮疹逐渐好转；第30天行骨髓STR‐PCR检查提示脐血完全植入，第32天患者出现尿频、尿急、血尿，期间有小便中血块，有巨细胞感染，考虑为巨细胞感染引起的出血性膀胱炎，予水化、碱化，抗病毒治疗，后症状好转，小便正常。目前患者无尿频、尿急、尿痛，小便清亮，无腹痛、畏寒、发热、咳嗽、咳痰，无胸闷、胸痛、气促、呼吸困难，无腹泻、恶心、呕吐等不适。睡眠、饮食可，大便如常。查体：生命体征平稳，神清，四肢躯干色素沉着，未见皮疹，心、肺、腹无特殊。双下肢无水肿。好转出院。

【诊断】

①急性淋巴细胞白血病（T细胞型）；②ⅣaGVHD；③出血性膀胱炎；④巨细胞病毒感染。

【药物治疗】
 

药学监护要点

1﹒化疗方案

近年来，对急性白血病的治疗已有显著进展。化疗使成人急性淋巴细胞白血病的完全缓解率达到72%～77%；5年无病生存率达50%；儿童ALL5年无病生存率在80%以上，儿童白血病治疗研究中心诊治的12～18岁ALL青少年同样可获得类似的结果，成为恶性肿瘤治疗成功的范例。目前治疗该疾病的手段主要是联合化疗，并以早治、联合、充分、间歇、分阶段治疗为原则。联合组成化疗方案的药物应符合：①可覆盖不同阶段的细胞周期；②各种药物的作用机制不应相同；③各种药物副作用不重叠。ALL患者诱导缓解治疗的经典方案是VP方案；全国白血病学术讨论会建议完全缓解后可采用VDLP方案、HD‐MTX方案等进行巩固强化。本例患者前后采用了5种方案进行前期化疗，达到完全缓解水平后出院，寻找合适配型骨髓进行骨髓移植治疗，以期治愈ALL。

纵观其化疗方案的药物选择情况，长春新碱主要作用于癌细胞有丝分裂期（M期），阿糖胞苷作用于DNA合成期（S期），蒽环类抗生素（依托泊苷）作用于细胞周期每一阶段。因此。每一疗程化疗持续7～10天可以完全覆盖癌细胞增殖分裂的各阶段。甲氨蝶呤（MTX）可以通过血脑屏障，代替鞘内注射。患者出院后长期交替口服甲氨蝶呤和巯嘌呤，逐步延长间歇期，治疗3～5年可提高患者长期生存率。在此例患者的化疗中，使用的化疗药物较多，其药学监护方案较为复杂，应注意化疗药物产生的毒副作用：①骨髓抑制：患者使用的化疗药大多都有骨髓抑制的毒副作用，临床上给予人血白蛋白、输血等支持治疗纠正。②药物性肝损害：多疗程的化疗过程中一定要给予患者保肝药物，同时应考虑到本患者年龄尚属儿童范围，化疗药剂量应按化疗药给药公式酌量减少。③消化道反应：环磷酰胺、阿糖胞苷等均能引起恶心呕吐，胃肠黏膜损害，治疗过程中护胃支持治疗也是必要的。

2﹒移植前预处理方案

化疗前预处理的目的是减少自身体内异常的白血病细胞，降低骨髓移植后白血病复发率。常规异基因造血干细胞移植预处理使用大剂量放、化疗，使预处理相关并发症达20%～50%。本患者采用的BuCy／Flu预处理方案，在BuCy方案的基础上降低了Bu用量，加用氟达拉滨，具有较低预处理强度和较低预处理毒性，但在药学监护中仍应注意化疗药物带来的毒副作用，通过水化、碱化等处理，加速化疗药物的排泄。

3﹒aGVHD预防

急性移植物抗宿主病（aGVHD）是异基因造血干细胞移植术的一种常见并发症，是移植术后患者死亡的主要原因之一。其常见的症状为：患者在移植后第19天，出现全身皮疹，BAS80%，考虑为aGVHD，换用他克莫司抑制免疫，皮疹逐渐好转。本案例采用常规的“环孢素（CsA）＋短程甲氨蝶呤（MTX）＋吗替麦考酚酯”方案预防aGVHD，其中环孢素的血药浓度需要定期检测，通过动态监测治疗过程中血药浓度谷值指导临床用药，保障用药安全性的同时，获得最佳用药剂量。

4﹒巨细胞病毒感染

巨细胞病毒（HCMV）感染的主要原因是患者原有血液系统恶性肿瘤已使其免疫力低下，移植前后均使用了大量的免疫抑制剂，从而致使体内HCMV隐性感染的激活，有效地预防GVHD可以减少HCMV感染。本患者在移植后第32天出现尿频、尿急、血尿，期间有小便中血块等症状，有巨细胞病毒感染，考虑为巨细胞病毒感染引起的出血性膀胱炎，临床药师推荐予以更昔洛韦和免疫球蛋白抗病毒，水化、碱化对应出血性膀胱炎，医师采纳意见，治疗后患者病情好转。

5﹒患者教育

本案例涉及儿童ALL的诱导治疗、巩固治疗、移植前预处理方案、异基因造血干细胞移植后并发症的预防等多项问题，临床药师在全程应向患者进行知识普及的方面有：①交代化疗药物可能带来的毒副作用，并告知积极配合治疗，痊愈后毒副作用大多可以逆转，保证患者在接受化疗期间保持良好心态。②患者接受骨髓移植后，需进入层流病房观察治疗，进入前需清除全身的感染病灶，包括各系统的检查，尤其是口腔、咽部、皮肤、肛周及会阴等处。入室当日用氯己定药浴20分钟。这样有助于预防患者因白细胞过低而出现感染。

总结分析

移植前预处理方案是患者接受一个超大剂量的化疗或者联合全身放疗的措施。其目的在于为供者造血干细胞植入形成必要的“空间”；同时抑制或摧毁受者体内的免疫系统，使移植物容易植活；并尽可能清除体内残留的恶性细胞或骨髓内的异常细胞群。因此，预处理方案的选择对移植成功与否至关重要，同时，合理的预处理方案能够有效地减轻aGVHD。

移植后应注意药学监护的事项：①巨细胞病毒感染的防治：更昔洛韦和免疫球蛋白的使用；预处理之时起患者就要接受肠道抗菌药物，其目的为减少肠道内的细菌量，降低其他深部感染的发病率。②免疫抑制剂的使用，预处理的常用药物主要是两种免疫抑制剂：环孢素和吗替麦考酚酯。最好是在移植前10～9天开始应用这两种药物，可使患者的T淋巴细胞功能受到更大的抑制。若使用了含环磷酰胺的治疗方案，应配合使用大量输液、利尿药，以减少环磷酰胺从尿液中排出引起的化学刺激性出血性膀胱炎。③GVHD的预防：一旦移植后发生严重的aGVHD，则往往造成难以恢复的内脏损害。因此，必要的层流病房和肠道无菌处理可降低aGVHD发生率。免疫抑制药物的使用也必不可少。

来源：《药学服务案例解析丛书——肿瘤分册》
作者：杜光
页码：191-195
出版：人民卫生出版社