自从新冠疫情以来，研究者一直在试图找到能有效治疗新冠肺炎（COVID-19）的疗法。不过，至今为止失望居多。2021年8月，发表在《Intensive Care Med》的REMAP-CAP随机对照试验再次显示失望的结果：对于新冠肺炎重症患者，洛匹那韦/利托那韦、羟氯喹或两者联合治疗，不仅没获益反而可能有害。

新冠治疗：洛匹那韦/利托那韦和羟氯喹从寄予厚望渐渐走向令人失望

鉴于新冠病毒出现不久，几种使用多年药物的重新利用被认为是COVID-19的潜在抗病毒药物。基于严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）的数据，洛匹那韦/利托那韦和羟氯喹脱颖而出，被寄予厚望。

在体外，洛匹那韦和羟氯喹能抑制SARS-COV-2复制。一项药代动力学分析预测，治疗剂量的洛匹那韦、利托那韦和羟氯喹在血浆和肺部可达到抑制SARS-COV-2的浓度。在SARS-COV-2感染的雪貂感染模型中，与对照组相比，洛匹那韦/利托那韦或羟氯喹可改善临床评分，但病毒滴度无差异。

因此，这两种药物被广泛使用。有些国家的COVID-19治疗指南将洛匹那韦/利托那韦和羟氯喹（或氯喹）列为治疗选择。2020年3月，美国食品和药物管理局（FDA）还发布了羟氯喹的紧急使用授权，不过，2020年6月这一授权被撤销。

随后，包括RECOVERY和SOLIDARITY在内的一系列临床研究公布，尽管研究中的危重患者比例很小，但在COVID-19住院患者中，洛匹那韦/利托那韦和羟氯喹缺乏获益。此外，大多数研究考察了个体干预措施，因此，洛匹那韦/利托那韦和羟氯喹联合治疗的效果，以及与其他COVID-19治疗药物（如糖皮质激素和白细胞介素-6（IL-6）受体拮抗剂）的相互作用尚不明确。

再次失望的结果：危重患者 洛匹那韦/利托那韦和羟氯喹没获益反有害

发表在《Intensive Care Med》的该项研究，调查了洛匹那韦/利托那韦和羟氯喹治疗COVID-19危重患者的疗效。

COVID-19危重成年患者被随机分配接受洛匹那韦/利托那韦、羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦+羟氯喹或不进行抗病毒治疗（对照）。主要终点指标为无器官支持天数的顺序量表。使用贝叶斯累积逻辑模型进行分析，并使用经过校正的比值比（OR）表示治疗效果，其中OR＞1认为有益。

694名患者被随机分配至接受洛匹那韦/利托那韦（n = 255）、羟氯喹（n = 50）、洛匹那韦/利托那韦+羟氯喹（n = 27）或对照（n = 362）。

与对照组（6，-1～16）相比，洛匹那韦/利托那韦、羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦+羟氯喹组患者的中位无器官支持天数分别为4（-1～15）、0（-1～9）和-1（-1～7）天。

与对照组（106/353，30%）相比，洛匹那韦/利托那韦、羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦+羟氯喹组患者院内死亡率分别为88/249（35%）、17/49（35%）、13/26（50%）。

与对照组相比，这三种干预措施减少了无器官支持天数（OR [95% CI]： 0.73 [0.55，0.99]，0.57 [0.35，0.83]，0.41 [0.24，0.72]），产生达到无效阈值的后验概率（≥99.0%），同时，造成危害的可能性很高（分别为98.0%、99.9%和＞99.9%）。

与对照相比较，这三种干预措施降低了院内生存（OR [95%CRI]：0.65 [0.45，0.95]，0.56 [0.30，0.89]和0.36 [0.17，0.73]），造成危害的可能性很高（98.5%和99.4%和99.8%）。

由此，作者认为，在COVID-19危重患者中，与不进行抗病毒治疗相比，洛匹那韦/利托那韦、羟氯喹或两者联合治疗可恶化结局。

新冠危重时 病毒复制或不再是疾病走向的主导力量

对于COVID-19危重患者，洛匹那韦/利托那韦、羟氯喹或两者联合治疗，不仅没能改善结局，反而产生危害的可能性很高。

这一研究对敏感性分析具有稳健性，并且在次要结局中保持一致。无论是否同时使用糖皮质激素或IL-6受体拮抗剂，洛匹那韦/利托那韦、羟氯喹或两者联合治疗都表现出类似的伤害。

观察到的临床结果与体外研究中SARS-CoV-2具有抗病毒活性的数据不一致，可能与以下几个因素有关：

1、目前尚不清楚标准剂量的洛匹那韦和羟氯喹，在肺和血浆中是否能达到药代动力学研究所预测的足够、安全和可持续的SARS-CoV-2抑制浓度；
2、洛匹那韦/利托那韦和羟氯喹均已知存在药物相互作用、延长QT间期和诱发心律失常；
3、羟氯喹可通过抑制自噬而加重COVID19危重患者的急性器官损伤；
4、此外，利托那韦可能会增加羟氯喹的血药浓度，进一步增加联合治疗的不良事件风险。

此外，研究者分析，该研究还可能反映了这样一个事实，即危重病人通常比病情较轻且在普通病房住院的病人伤害风险更高。此外，在病程后期，当患者病情危重时，病毒复制不再是发病机制中的主导特征，此时抗病毒治疗的危害大于潜在益处。

总之，对于COVID-19危重患者，与未使用抗病毒治疗相比，使用洛匹那韦/利托那韦、羟基氯喹或联合治疗结局更差。

（选题审校：胡杨 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：目前相关研究结论不一，但本项研究是一项自适应研究，理论上更倾向真实世界的结果。）

参考资料：
Intensive Care Med. 2021 Aug;47（8）:867-886.
Lopinavir-ritonavir and hydroxychloroquine for critically ill patients with COVID-19: REMAP-CAP randomized controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34251506/