57岁男性患者，脑胶质瘤术后4周，收入医院肿瘤科。恶性胶质瘤是一种高度耐药的脑肿瘤。由于胶质瘤具有侵袭性生长的特性，因此强调以手术切除、放疗和化疗为主的个体化综合治疗。一种新药辅助同步放化疗加辅助化疗方案效果喜人。

基本情况

【病史摘要】

患者，男，57岁，主因“脑胶质瘤术后4周”，于2011年3月18日收入医院肿瘤科。

患者4周前行脑瘤手术，术后病理：脑多形性恶性胶质瘤。患者术后头晕和呕吐症状消失，为行进一步治疗入院。患者自述无不适，饮食及睡眠情况可，查体：神志清晰，精神可。双肺呼吸音清，无啰音。心率76次／分，律齐，无病理性杂音。无胸闷憋气，无头痛头晕，无恶心呕吐，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。

患者既往体健。有反复头晕史2年，焦虑症1年，否认冠心病、糖尿病、高血压病史。否认有肝炎、结核等传染病及密切接触史。无重大外伤史。无输血史。预防接种随当地。

患者生于青岛，无外地久居史。无疫水接触史及疫区滞留史，无毒物、粉尘及放射性物质接触史，有烟嗜好，吸烟30年，平均20支／日。否认饮酒史及药物依赖不良嗜好，平素生活规律，无缺乏体力活动等不健康生活习惯。无冶游史，无性病史。31岁结婚，生育1女，体健，配偶体健。父母、兄弟、姐妹身体健康状况可。否认家族中有其他遗传病、传染病及精神病病史。

入院查实验室结果：白细胞计数4×109／L，血小板计数203×109／L，血红蛋白148g／L；ALT45U／L，GGT70U／L，尿素氮7.10mmol／L。

【诊断】

脑多形性恶性胶质瘤术后。

【药物治疗】

患者为中年男性，脑胶质瘤术后4周，病理为脑多形性恶性胶质瘤。恶性胶质瘤是一种高度耐药的脑肿瘤。由于胶质瘤具有侵袭性生长的特性，因此强调以手术切除、放疗和化疗为主的个体化综合治疗，复发胶质母细胞瘤可应用分子靶向药物治疗。患者体表面积1.6m2，体力评分1分，实验室检查无明显异常，不存在放化疗禁忌证，可采用替莫唑胺辅助同步放化疗加辅助化疗方案。

主要治疗措施：

该患者本次住院期间及为完成疗程后重复住院接受该治疗方案，治疗耐受性良好，完成治疗后复查无复发。

药学监护要点

1﹒替莫唑胺用于同步放化疗加辅助化疗

中枢神经系统肿瘤可发生于任何年龄，以20～50岁为最多，男性稍多于女性。可分为原发性和继发性两类，继发性脑转移瘤常见于肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌等。颅内原发恶性肿瘤的发病率为21／10万，胶质瘤约占60%，其中高度恶性的胶质瘤占70%～80%。恶性胶质细胞瘤由于分化不全，且深入神经组织深处，手术不可能全部切除，复发率高，必须结合放疗和化疗进行控制。目前胶质瘤的首选治疗策略为最大范围安全切除肿瘤，不能实施最大范围安全切除肿瘤者，可酌情采用肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向（或神经导航下）穿刺活检术，以明确组织病理学诊断。术后辅以常规分割的X线外照射放疗及同步或辅助性化疗。手术后尽快放疗，可以在放疗期间加用替莫唑胺类药物治疗，放疗休息1个月后进行化疗，推荐替莫唑胺同步放化疗。

2﹒替莫唑胺的药动学特点和药物相互作用

替莫唑胺口服吸收完全，1.0小时后达血药浓度峰值。进食高脂肪早餐后服用本品，平均血药浓度峰值与AUC分别减少32%与9%，达峰时间增加2倍（从1.1小时到2.25小时）。平均消除半衰期为1.8小时，且在治疗剂量范围内呈线性。平均表现分布容积为0.4L／kg（CV%＝13%），血浆蛋白结合率平均为15%。在生理pH条件下，本品能迅速地分解为活性物质5‐（3‐甲基三嗪‐1‐基）咪唑‐4‐酰胺（MTIC）和酸性代谢物。MTIC进一步分解为5‐氨基‐咪唑‐4‐酰胺（AIC）与重氮甲烷，AIC为核酸与嘌呤生物合成的中间体，而重氮甲烷则为活性烷基化物质。在替莫唑胺及MTIC代谢过程中，细胞色素P450酶作用很小。MTIC及AIC的AUC分别为替莫唑胺的2.4%及23%。7天后，可回收大约38%的替莫唑胺，其中37.7%由尿液回收，0.8%由粪便回收。尿液中大部分为替莫唑胺原形药物（5.6%）、AIC（12%）、替莫唑胺酸代谢物（2.3%）及未知代谢物（17%）。替莫唑胺清除率为5.5L／（h•m2）。

服用雷尼替丁不改变替莫唑胺及M TIC的血药浓度峰值及AUC，服用丙戊酸可使替莫唑胺消除率降低5%；不明确服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡马西平、昂丹司琼、H2受体拮抗剂或苯巴比妥对口服替莫唑胺消除率的影响。

总结分析

患者为中年男性，脑胶质瘤术后4周，病理为脑多形性恶性胶质瘤。恶性胶质瘤是一种高度耐药的脑肿瘤。患者为经过病理组织学确诊的胶质瘤，一般状况能够耐受药物治疗。WHO分类Ⅰ级胶质瘤不采用化疗，复发后Ⅰ级胶质瘤采用化疗。WHO分类Ⅱ级胶质瘤如果手术切除瘤细胞总数达到98%，年龄小于40岁，肿瘤限于1个脑叶，可以暂不施行术后化疗，待肿瘤进展后再考虑化疗。反之，肿瘤切除小于98%，年龄大于40岁，肿瘤跨脑叶生长，则术后需要化疗。高级别胶质瘤术后尽早施行同步放化疗，再行辅助化疗。可以考虑替莫唑胺单药化疗。化疗过程中定期（3～6个月）行头颅MRI检查评估疗效，注意观察药品不良反应并及时处治。

替莫唑胺是近年来出现的一种治疗脑胶质瘤效果较好的新药。替莫唑胺可抑制癌细胞的增殖和播散，它进入体内不经肝脏代谢，广泛分布于全身，分子量小，可透过血脑屏障进入脑脊液，在中枢神经系统达到有效的药物浓度，用于治疗恶性神经胶质瘤。一项纳入以前不能治疗胶质瘤患者的研究表明，替莫唑胺加放疗组的生存期比单纯放疗组长（14.6个月比12.1个月），替莫唑胺加放疗组2年生存率是放疗组的2倍以上。另一项国际性研究由欧洲肿瘤研究和治疗组织（EORTC）与加拿大国立癌症研究所（NCIC）临床试验组合作完成，共纳入了85家医疗中心573例新诊断、经组织学证实的恶性胶质瘤患者，中位年龄为56岁，84%的患者接受了肿瘤减积手术。入组患者随机接受了单纯放疗（总剂量为60Gy）或放疗加持续每天替莫唑胺治疗75mg／m2，然后为6周期的替莫唑胺辅助化疗。主要研究终点为总生存率。结果显示，经中位28个月的随访后，接受单纯放疗患者的2年生存率只有10.4%，相比之下，接受放疗联合替莫唑胺化疗的生存率有26.5%。该研究还显示，这种新的联合疗法对患者的生活质量无不良影响。替莫唑胺的主要副作用为消化道反应，，用药前应常规给予5‐HT3受体抑制剂，并且空腹给药。可能会出现骨髓抑制，但可恢复，患者应定期检测血常规。

来源：《药学服务案例解析丛书——肿瘤分册》
作者：杜光
页码：244-247
出版：人民卫生出版社