三阴性乳腺癌，被大家冠以“乳腺癌中的绝症”，与其他类型乳腺癌相比，其恶性程度高、预后更差。

近些年，情况有所改观。基于IMpassion130研究，抗癌明星免疫检查点抑制剂是新的希望。2021年8月，发表在《Ann Oncol》的IMpassion130研究最终总生存期分析（OS）结果再次力证，阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇（A + nP）一线治疗，能为肿瘤浸润性免疫细胞（IC）PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌患者带来生存获益。

回顾IMpassion130研究：阿替利珠单抗治疗PD-L1 IC阳性+晚期三阴性乳腺癌显希望

三阴性乳腺癌，细胞表面缺乏雌激素或孕酮受体以及人表皮生长因子受体2（HER2）的过度表达或扩增。不同于其他乳腺癌亚型有良好治疗药物，三阴性乳腺癌的治疗选择较局限，与不良预后有关。

直到近期状况才有所改变，转移性三阴性乳腺癌的全身治疗包含单独化疗，某些国家会联合贝伐珠单抗，BRCA突变患者使用聚-ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂单药治疗。

程序性死亡配体1（PD-L1）表达抑制了对抗肿瘤的免疫应答。三阴性乳腺癌患者也表达PD-L1，并且在肿瘤浸润性免疫细胞上的表达比肿瘤细胞上更常见。研究人员推测，PD-L1抑制或可有效治疗三阴性乳腺癌，且因标准化疗可诱导免疫应答，二者联合可能产生协同作用。

全球性、随机、双盲III期IMpassion130研究，在既往未经治疗、不能手术、局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者中比较了A + nP vs 安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇（P+nP）。该研究有4个预先设定的主要终点指标：在意向治疗（ITT）人群和在肿瘤浸润性免疫细胞上PD-L1≥1%的患者中考察无进展生存期（PFS）；在ITT人群中分层考察OS，如果有显著差异，在PD-L1 IC阳性人群中分析。主要终点指标，最终的PFS分析显示，PD-L1 IC阳性人群使用A + nP有显著获益。ITT人群PFS的改善是由PD-L1 IC阳性人群所驱动。在PD-L1 IC阳性患者中，A + nP组PFS延长了2.5个月，具有统计学和临床意义的显著改善[风险比（HR），0.62；95%CI，0.49～0.78；P＜0.0001]。

IMpassion130研究首次中期OS分析与主要PFS分析一起进行，随后是第二次预先设定的中期分析。由于2次分析都没有发现ITT群体OS有显著统计学改善，因此，根据预先设定的检测顺序，并没有在PD-L1 IC阳性群体中正式检验OS。然而，对PD-L1 IC阳性群体两个时间点的探索性分析显示，A + nP组的OS有具有临床意义的改善（HR，0.62；95%CI，0.45～0.86和HR，0.71；95%CI，0.54～0.93），为该组A + nP治疗有获益额外提供了证据。

基于IMpassion130研究的主要结果，A + nP被全球的很多卫生部门批准用于PD-L1表达的不可切除、局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，并被国际治疗指南所推荐。A + nP的安全性特征与每个药物已知毒性特征一致，并且同时给药似乎没有影响对nP的暴露。在更长期的随访中没有出现新的安全性问题。

最终OS分析：PD-L1 IC阳性人群 A + nP有具临床意义的OS获益

根据预先设定的分析方案，发表在《Ann Oncol》的该论文，报道了IMpassion130研究的最终OS和安全性。

患者被随机分配至nP 100 mg/m²（28天周期的第1、8和15天）联合阿替利珠单抗840 mg（A + nP）或安慰剂（P + nP；第1和15天）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。共同主要终点指标为PFS[ITT和PD-L1 IC+人群]和OS（在ITT人群中分层检验，如果显著，在PD-L1 IC阳性人群中检验）。

每组纳入451名患者；截至最终OS分析日期，666人（73.8%）死亡（中位随访18.8个月，四分位范围，8.9～34.7个月）。

在ITT人群中，A + nP组中位OS为21.0个月[95%CI，19.0～23.4个月]，P + nP组为18.7个月（95%CI，16.9～20.8个月）[分层风险比（HR）=0.87；95%CI，0.75～1.02；P = 0.077]。

PD-L1 IC阳性人群中的探索性分析显示，A + nP组的中位OS为25.4个月（95%CI，19.6～30.7个月），P + nP组为17.9个月（95%CI，13.6～20.3个月）（n = 184；分层HR，0.67；95%CI，0.53～0.86）。

安全性结局与既往分析以及每种药物已知毒性特征一致。A + nP组和P + nP组分别有58.7%和41.6%的患者报告了免疫介导不良事件。

由此，作者认为，虽然ITT人群OS获益没有达到显著统计学差异，没有进行正式检验，但在PD-L1 IC阳性人群中观察到A + nP具临床意义的OS获益，与既往中期分析一致。在更长的随访期内，这一联合治疗方案依然安全且可耐受。

新诊断晚期三阴性乳腺癌 PD-L1检测有必要

IMpassion130进行最终OS分析时，超过70%受试者已经死亡，但与之前两次中期OS分析的结果一致。

总的来说，该方案的OS获益或在PD-L1 IC阳性肿瘤患者中最为显著，与PFS结果一致。与其它类型肿瘤免疫治疗研究数据相似，OS改善的绝对幅度大于PFS改善的幅度。后续的治疗在治疗组之间保持平衡，主要为挽救性化疗。两组患者后续检查点抑制剂的使用率均较低，9名患者从安慰剂组交叉到免疫治疗组。因此，在PD-L1 IC阳性人群中观察到的OS获益不太可能受到进展后治疗情况的影响，这表明它是A+ nP一线治疗影响的真实指标。

重要的是，该项研究考察了PD-L1 IC阳性A + nP组患者的长期PFS和OS情况，并报告了3年的生存结局。尽管没有按照预先设定的方法对这一群体的OS进行检验分析，但7.5个月的OS改善具有临床意义，强调了在转移性三阴性乳腺癌中，PD-L1是患者能否从A + nP中临床获益的预测生物标志物。相比之下，在PD-L1阴性患者中没有观察到A + nP有治疗效果。

BRCA突变状态是HER2阴性转移性乳腺癌（包括三阴性乳腺癌）的生物标志物，并可预测PARP抑制剂是否有PFS获益。然而，III期研究的最终OS分析未能证明奥拉帕利或他拉唑帕利有OS获益。这些发现与来自IMpassion130研究数据相结合，表明无论BRCA突变状态如何，PD-L1 IC阳性肿瘤患者可从A + nP的治疗中获得临床获益，对于同时存在PD-L1 IC阳性和BRCA突变的患者，这有助于指导免疫和PARP抑制剂联合治疗的顺序。

总之，该项研究最终OS分析结果继续支持以下结论，即对于新诊断转移性三阴性乳腺癌患者，应检测PD-L1表达情况，以识别PD-L1 IC阳性肿瘤患者，该人群将从A + nP的标准治疗中获益。

（选题审校：吴紫阳 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Ann Oncol. 2021 Aug;32(8):983-993.
First-line atezolizumab plus nab-paclitaxel for unresectable, locally advanced, or metastatic triple-negative breast cancer: IMpassion130 final overall survival analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34272041/