对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC），免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗给无数患者带来了生的希望。但是，对于≥75岁的老年患者，这一方案的效果是否与年轻患者并无二致，结果不一。2021年，发表在《Lung Cancer》的一项研究提示，问题或出在了联合的化疗方案上，一种化疗方案疗效确实不如年轻人，但另一种与年轻人效果一样。

老年人群化疗或免疫都有效 二者联手后效果或不如年轻人？

肺癌是全世界癌症死亡的主要原因。近年来，由于人口老龄化和癌症治疗的进步，全球老年晚期肺癌患者的数量不断增加。因此，有必要为这类肺癌患者研发新的治疗策略。

既往的临床研究表明，长春瑞滨单药可延长老年晚期NSCLC患者的总生存期（OS），提示全身化疗可能对这一人群有用。最近一项研究显示，在≥75岁的晚期非鳞状NSCLC患者中，卡铂联合培美曲塞随后培美曲塞维持治疗的效果非劣效于多西他赛单药。

在PD-L1表达阳性的晚期NSCLC患者中，靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的ICI，是一种有潜力的治疗选择。一项汇总分析显示，在PD-L1阳性的老年NSCLC患者（≥75岁）中，与标准化疗相比，帕博利珠单抗单药OS更长，安全性结局更好。

此外，基于多项III期临床试验结果，ICI联合化疗已获批用于NSCLC，成为无论PD-L1表达如何晚期NSCLC患者的标准治疗之一。一项荟萃分析报告称，ICI+化疗对老年NSCLC患者和年轻NSCLC患者同样有效。然而，在这项荟萃分析中，老年NSCLC患者的年龄定义下限是65岁，帕博利珠单抗联合化疗的老年NSCLC患者（≥65岁）的无进展生存期（PFS）明显短于年轻NSCLC患者（＜65岁）。

在KEYNOTE-189研究中，帕博利珠单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂治疗未经治转移性非鳞NSCLC，在≥75岁的患者中的效果有担忧。另一方面，在KEYNOTE-407研究中，即使未经治转移性鳞状NSCLC患者的年龄达到75岁或以上，帕博利珠单抗或安慰剂+卡铂和紫杉醇/白蛋白-紫杉醇的治疗效果也很好。

然而，≥75岁的病例数量很少，观察结果并非定论。因此，评估帕博利珠单抗联合化疗在老年NSCLC群体中的疗效，很有必要。

日本老人免疫化疗方案回顾：一种效果等同于年轻人 一种稍逊一筹

发表在《Lung Cancer》的这项研究，回顾性分析了2019年1月至2019年12月在日本12家机构接受帕博利珠单抗+化疗的203例晚期NSCLC患者，并分析年龄对以下两组的临床影响：帕博利珠单抗+铂+培美曲塞组（培美曲塞方案）、帕博利珠单抗+卡铂+白蛋白-紫杉醇/紫杉醇组（紫杉醇方案）。用Kaplan-Meier法评估PFS和OS。

多变量分析显示，在培美曲塞组中，老年NSCLC患者（≥75岁）的PFS和OS明显短于非老年NSCLC患者（＜75岁）。相比之下，在紫杉醇组中，老年NSCLC患者与非老年NSCLC患者的PFS和OS无显著差异。

在老年NSCLC患者中，PD-L1肿瘤比例评分≥50%与PFS显著相关，体力状态评分≥2与OS显著相关。白蛋白水平低（＜3.5 g/dL）与PFS和OS显著相关。

因此，本回顾性研究结果显示，培美曲塞方案与老年NSCLC患者不良临床结局相关，紫杉醇方案并非如此。

NSCLC老年患者 帕博利珠单抗联合紫杉醇或是明智选择

ICI可通过抑制检查点来激活癌症免疫循环，如PD-1、PD-L1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），杀死癌细胞。此外，化疗药物通过诱导免疫原性细胞死亡、促进CD8+ T细胞浸润、抑制免疫抑制性细胞等方式，有效驱动肿瘤免疫周期，提示免疫-化疗可能具有协同治疗作用。

衰老受到遗传和环境因素的不断影响，导致各种各样的变化，包括端粒减少、基因组不稳定、线粒体功能障碍、蛋白质稳态丧失、表观遗传变化、免疫系统衰退和细胞衰老。

令人惊讶的是，该研究结果显示，衰老对培美曲塞和紫杉醇方案治疗晚期NSCLC的疗效有不同的影响。这一现象，有几种可能的机制：（1）培美曲塞可通过增加细胞氧化呼吸和线粒体含量，改善T细胞的代谢状态；（2）紫杉醇的免疫调节作用主要与骨髓细胞相关基因的上调有关；（3）衰老会减少胸腺新的T细胞的产生，并损害T细胞多样性，提示衰老对T细胞的负面影响可能会影响培美曲塞方案的治疗效果；（4）肿瘤免疫微环境，如CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的分布，肺鳞癌和NSCLC存在差异，因此组织学差异也可能影响免疫化疗的反应。

上述研究还带来以下发现：

1.接受帕博利珠单抗联合化疗的老年NSCLC患者，与血清白蛋白水平≥3.5 g/dL的患者相比，血清白蛋白水平＜3.5 g/dL的患者PFS和OS较差。

2.ECOG-PS（PS≥2）较差，是该方案在老年患者中预后不良的一个因素。相反，ECOG-PS良好的老年患者可以接受与非老年患者相同程度的化疗，并且可能有相似的预后。

3.在老年NSCLC患者（≥75岁）中，由于毒性因素，培美曲塞方案所有治疗成分的停药率都相对高于非老年NSCLC患者（＜75岁）。在培美曲塞方案队列中，肺炎是因毒性而停止治疗最常见的原因，几乎占一半（19/41），这与之前的报告一致。

4.老年NSCLC患者（≥75岁）可能比非老年患者（＜75岁）肺炎风险更高。

综上所述，与＜75岁的老年患者相比，对于≥75岁的老年患者，帕博利珠单抗联合铂和培美曲塞可缩短PFS和OS，但紫杉醇方案并非如此。因此，≥75岁老年患者应谨慎选择帕博利珠单抗联合铂和培美曲塞方案。

另外，在为老年NSCLC选择一线联合治疗方案时，还应关注身体的一般情况，如ECOG-PS和血清白蛋白水平。

（选题审校：何娜 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lung Cancer. 2021 Nov;161:26-33.
Clinical impact of pembrolizumab combined with chemotherapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34500218/