依托泊苷联合铂类加胸部放疗目前仍是局限期小细胞肺癌（SCLC）一线治疗的经典方案，而维持治疗无任何已批准药物。2021年9月，瑞士、法国、希腊等国学者发表在《Ann Oncol》的随机II期ETOP/IFCT 4-12 STIMULI试验，尝试放化疗后用纳武利尤单抗和伊匹木单抗巩固治疗，结果却不尽如人意。

广泛期SCLC双免一线后线治疗均有获益 能否为局限期患者带来获益？

免疫检查点抑制剂能给SCLC患者带来临床获益。在广泛期患者（ED）治疗中，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗，联合依托泊苷和铂类化疗，可提高未经治患者的生存率。帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗后线治疗，也观察到临床活性。相比之下，纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗作为前线化疗后的维持治疗或二线治疗，并未显示出超过既定标准治疗的临床获益。

诊断时，30%的SCLC患者为局限期疾病（LD），定义为I-IIIB期。尽管有治愈目的的治疗策略，LD-SCLC的结局依然很差，中位生存期为16～24个月，5年生存率仅为25%～33%。

含铂双药化疗和胸部放疗，仍是LD-SCLC的标准治疗。同步放化疗优于序贯治疗，从第一个或第二个化疗周期开始胸部放疗或有益。每日两次低剂量和每日一次高剂量同步放化疗的生存结局没有显著差异，两种方案的毒性相似。然而，超分割放疗的可及性和常规使用仍然存在争议。预防性脑照射（PCI）仍然是LD-SCLC的标准治疗，3年生存率提高5.4%。

STIMULI研究：局限期患者放化后双免巩固 未能改善PFS

发表在《Ann Oncol》的STIMULI研究是一项随机开放标签II期研究，旨在证明放化疗+PCI后，联合免疫巩固治疗vs仅观察的优效性（方案修订-1）。巩固免疫治疗包括4个周期的纳武利尤单抗[1 mg/kg，每三周（Q3W）]+伊匹木单抗（3 mg/kg，Q3W），然后是纳武利尤单抗单药（240 mg，Q2W），为期12个月。

由于入组缓慢，患者招募提前结束，更新统计分析计划，将无进展生存率（PFS）作为唯一主要终点。

纳入的222名患者中，153人随机分组（实验组：78人；观察组：75人）。患者的中位年龄为62岁，60%为男性，34%/65%为当前/既往吸烟者，31%/66%体力状态（PS）为0/1。

截至2020年5月25日（中位随访22.4个月），在实验组中观察到40例PFS事件，中位PFS 10.7个月[95% CI 7.0～不可估（NE）]vs观察组中42例PFS事件，中位PFS 14.5个月（8.2～NE），风险比（HR）=1.02（0.66～1.58），双侧P=0.93。

更新随访（2021年6月3日；中位：35个月），实验组中位OS未达到，而观察组为32.1个月（26.1～NE），HR=0.95（0.59～1.52），P=0.82。在实验组中，中断治疗中位时间仅为1.7个月。

实验组和观察组分别有62%和25%的患者发生≥3级不良事件，分别有4人和1人死亡。

因此，STIMULI研究显示，LD-SCLC放化疗后使用纳武利尤单抗-伊匹木单抗巩固治疗，并未改善主要终点PFS。短期积极治疗相关毒性和治疗中断，可能会影响疗效结果。

患者多因毒性过早停药 这一脆弱群体亟需新的免疫治疗模式

STIMULI研究旨在评估双重免疫检查点抑制巩固治疗对LD-SCLC的影响。

STIMULI的患者入组数少于计划入组数，促使指导委员会在入组222名患者之后提前结束试验入组。入组缓慢归因于LD-SCLC发病率低于预期，更准确的放射学分期方法进一步延缓入组，包括FDG-PET-CT和脑部MRI。此外，严格的随机标准导致登记患者中不符合预期全面根治治疗策略的比例出乎意料地高，导致流失率为35%。STIMULI试验未达到主要终点，即LD-SCLC标准放化疗后纳武利尤单抗-伊匹木单抗巩固治疗可改善PFS。

短期积极治疗，停用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的中位时间为1.7个月，肯定会影响疗效。在Checkmate 451试验中也进行了类似的观察，按相同的计划伊匹木单抗-纳武利尤单抗维持治疗，只能提供两个治疗周期。CASPIAN试验考察了tremelimumab-度伐利尤单抗-化疗联合方案，只有60%的患者可以接受计划中的5剂tremelimumab，而且度伐利尤单抗的中位周期数低于度伐利尤单抗-化疗组。21%的患者因不良事件导致治疗中断。

两项研究调查了放化疗后免疫检查点抑制巩固治疗的有效性和安全性，结果显示一线铂-依托泊苷联合抗PD-L1治疗，随后免疫维持治疗三个周期，对ED-SCLC患者有中度显著疗效，且是安全的。但现在的焦点转向LD-SCLC患者。

总之，SCLC需要新的免疫治疗模式。在未来，这种临床尝试将有望从当前研究中获得强有力的转化研究数据，反映SCLC独特的生物学和自然史，并为这些脆弱且患有合并症的患者提供可接受的耐受性。

（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Ann Oncol. 2021 Sep 23;S0923-7534(21)04490-2.
Consolidation nivolumab and ipilimumab versus observation in limited-disease small-cell lung cancer after chemo-radiotherapy - results from the randomised phase II ETOP/IFCT 4-12 STIMULI trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34562610/