免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，被誉为癌症治疗困境的破局者，给多种肿瘤患者带来生存获益。活着固然重要，有质量的活着显然重要。2021年11月，发表在《Eur J Cancer》的一项系统评价和荟萃分析显示，相比化疗，ICIs能让患者更有质量的活着，甚至联合化疗的情况下也是如此。

ICIs带来生存获益 患者的生活质量是否也获益受关注

ICIs已颠覆了肿瘤学的临床实践。在不少早期和晚期癌症中，程序性死亡受体-1和程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂以及细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂，能带来显著总生存期（OS）获益。几项随机临床研究（RCTs）已证明其相对于标准治疗有明显优势，美国食品和药物管理局（FDA）已批准了PD-1抑制剂纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和cemiplimab，PD-L1抑制剂阿特珠单抗、avelumab和durvalumab以及CTLA-4抑制剂伊匹单抗和tremelimumab，用于治疗多种早期和晚期肿瘤。

与传统化疗（CT）相比，ICIs的毒性有所不同。事实上，ICIs与多种基于免疫系统的不良事件相关，最常见的是皮疹、瘙痒、甲状腺功能减退、肺炎和结肠炎，即所谓的免疫相关不良事件。

生存获益和医生评估的不良事件并非评估抗癌药物的唯一指标。患者报告的结局（PROs）和健康相关生活质量（HRQoL）问卷是旨在评估患者癌症治疗体验的工具，有助于医生衡量药物对患者生存获益以外的影响。根据FDA的定义，PROs是以患者为中心，由患者自行填写的问卷，无需临床医生或其他人员进行解释。在为患者选择最适合治疗的决策过程中，PROs非常重要，并能为患者提供准确的有关其预期生活质量的信息。

从这个意义上而言，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国临床肿瘤学会（ASCO）分别开发了ESMO临床获益量表（ESMO-MCBS）和ASCO价值框架，用来评估抗癌治疗的临床获益。由于这些原因，ICIs相关临床研究报告PROs的情况越来越多。

实体瘤：与化疗相比 ICIs治疗的生活质量更佳

发表在《Eur J Cancer》的该项系统评价和荟萃分析，在晚期实体瘤患者中对ICIs与标准化疗的PROs进行了比较。

纳入ICIs（PD-1/PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂，单药或联合）vs化疗效果的临床研究。也纳入评估ICIs+化疗vs化疗的研究，排除了对照组使用了其他抗癌药物（如靶向治疗和其他ICIs）或仅安慰剂的研究。

共同主要终点指标是PROs自基线到首次恶化的时间，定义为PROs自基线到首次临床显著恶化的时间，以及ICI和化疗组间PROs从基线到随访的变化。

共纳入自17项比较ICI与化疗的随机研究，涉及8341名患者。对于全球健康状况/QoL EORTC QLQ-C30（风险比[HR]0.81；95%CI，0.74～0.89）和EQ-5D效用指数（HR 0.65；95%CI，0.52～0.82）以及EQ-5D视觉模拟量表（VAS；HR 0.70；95%CI，0.61～0.80），与标准化疗相比，ICI延迟了临床恶化。ICI治疗组和化疗组的平均变化差异为5.82（95%CI，4.11～7.53），ICI更有利。

同样，在EQ-5D中，效用指数和VAS平均变化差异，也是ICIs更有利，差异分别为0.05（95%CI，0.03～0.07）和5.41（95%CI，3.39～7.43）。

由此，作者认为，在不同种类的实体瘤中，在多个有关PROs的量表中，与化疗相比，ICIs与生活质量水平更高和开始临床恶化时间更靠后相关。

ICIs生活质量高既因耐受性好 也因疗效好癌症不良影响减少

提高晚期癌症患者的生活质量，越来越被视为一个重要的治疗目标，尤其是在生存改善的大背景下。癌症研究中评估PROs，对于考察抗癌治疗对个体主观症状和HRQoL的影响，以及最终评估治疗风险与获益以及疗效结局，是一个有价值的工具。

该项荟萃分析结果显示，在多种晚期实体瘤中，包括肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、肾细胞癌、乳腺癌和食管鳞状细胞癌，依据不同HRQoL/症状量表，与标准化疗相比，ICIs治疗的PROs获益显著。特别是，与化疗相比，ICIs治疗患者的开始临床恶化的时间更长，不同PROs量表自基线到随访的平均变化差异更有利。值得注意的是，在Keynote-407研究中，在化疗中添加帕博利珠单抗可改善HRQoL评分，即使通常存在与铂-紫杉烷标准化疗相关毒性的情况下。

已经观察到疾病进展与生活质量受损的相关性。该项荟萃分析纳入的研究中，除ATTRACTION-3研究外（在晚期食管鳞状细胞癌患者中比较了纳武利尤单抗和化疗），其他所有研究中免疫治疗患者的客观缓解率和无进展生存期数值上均高于对照组。

此外，HRQoL与OS之间的相关性，也探讨过。在CheckMate-025研究中，纳武利尤单抗或依维莫司治疗的晚期肾细胞癌患者，HRQoL评分与OS呈正相关。在同一研究的另一项探索性分析中，基线HRQoL评分高和自基线改善与OS改善相关，强调了基线HRQoL评分作为临床结局预测指标的潜力。值得注意的是，在该项荟萃分析纳入的所有研究中，比较免疫治疗或免疫治疗+化疗vs化疗的OS的HR小于1.00，并且在大多数研究中，OS的改善具有统计学显著性。

虽然该荟萃分析纳入的研究，没有报告功能/症状量表的合并分析数据，但多数研究中，免疫治疗对日常幸福感更有利。这一观察结果可能不仅是因为与标准化疗相比，耐受性有所改善，更是因为它有更大的临床活性，减少了癌症相关症状负担。

总之，该项研究中纳入的PRO数据表明，接受ICIs治疗患者的治疗体验好于接受化疗的患者。这些结果，连同已经确认的免疫治疗有效性和安全性的数据，进一步支持ICIs用于晚期实体瘤治疗。

（选题审校：门鹏 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur J Cancer . 2021 Nov 6;159:154-166.
Health-related quality of life in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors in randomised controlled trials: A systematic review and meta-analysis
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34753012