自免疫治疗问世以来，探索其疗效预测生物标志物的脚步就未曾停歇。目前常用的PD-L1表达和组织肿瘤突变负荷（tTMB），都不尽如人意。PD-L1表达未能全部选出可能获益的患者，tTMB则取样难，无法动态监测疗效。

2021年11月，发表在《BMC Cancer》的一项系统评价和荟萃分析显示，对于晚期NSCLC患者，更加便捷的血液肿瘤突变负荷（bTMB）检测或能预测PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疗效。

PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测 常用的PD-L1表达和组织TMB各有短板

过去几年，对于许多肿瘤，程序性细胞死亡1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂已取代化疗（CT），成为新的标准二线或后线治疗。不同于传统化疗，PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1通路，激活免疫细胞，从而发生免疫介导的肿瘤细胞清除，与传统化疗相比，疗效更好，不良反应更少。

然而，令人遗憾的是，只有一部分患者可以从PD-1/PD-L1抑制剂中获益，一些患者还可能发生免疫相关不良反应。此外，PD-1/PD-L1治疗昂贵，每年费用约为30万美元。因此，找到能够辨别出疗效可能更好患者的生物标志物，非常有必要。

目前认为，选择最有可能从PD-1/PD-L1抑制剂受益的患者，PD-L1表达是最合理和可用的生物标志物。然而，一些研究报告PD-L1阴性患者结局也良好，表明仅PD-L1不足以全面准确地筛选患者。因此，迫切需要更多生物标记物，来筛选可从PD-1/PD-L1抑制剂获益的人群。

肿瘤突变负荷（TMB）被认为是独立于PD-L1的生物标记物。据报道，TMB较高的肿瘤携带更多突变基因，这些突变基因可能产生新抗原，从而提高免疫细胞识别肿瘤细胞的概率。因此，高TMB患者有PD-1/PD-L1抑制剂疗效更好的倾向。临床研究也显示，对于NSCLC、黑色素瘤和胃癌，高tTMB患者PD-1/PD-L1抑制剂的疗效更好。

肺癌是全球发病率和死亡率最高的肿瘤。NSCLC是最常见的肺癌亚型，占到80%以上。探索NSCLC患者免疫治疗疗效预测生物标志物，引起了临床医生和研究人员的广泛关注。据报道，与环境慢性DNA损伤相关的癌症往往TMB较高。在实体瘤中，肺癌的tTMB几乎最高，并且认为与直接暴露于烟草烟雾中的诱变剂有关。

尽管tTMB对NSCLC患者长期生存的预测价值仍存在争议，一些荟萃分析已报道，tTMB或可作为NSCLC免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的预测生物标志物。然而，tTMB检测存在局限性。首先，tTMB受限于组织样本难以足量获取。据统计，约30%的NSCLC患者无法提供足够的组织或不适合tTMB检测。其次，因组织活检有创使得tTMB无法用于癌症治疗的动态监测。最后，肿瘤中tTMB的水平并不一致，tTMB的检测结果可能受到采样位置和肿瘤组织学的影响。

近年来，随着液体活检和新一代测序（NGS）技术的发展，基于血液中循环肿瘤脱氧核糖核酸（ctDNA）的无创性TMB检测已成为现实，大大提高了TMB检测的可行性、敏感性和动态性。此外，与单点活检相比，血液检测不易受潜在取样偏倚的影响，可以减少肿瘤组织异质性对TMB检测结果的影响。

一些研究已经显示，高bTMB的NSCLC患者PD-1/PD-L1抑制剂的疗效比低bTMB患者更好。然而，也有一些研究报告了相反的结果。此外，尽管研究一致报告，高bTMB NSCLC患者PD-1/PD-L1抑制剂的疗效优于化疗，但尚不清楚哪种疗法能使低bTMB患者获益更多。

最新荟萃分析：血液TMB或能预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效

发表在《BMC Cancer》的该项研究，旨在评估PD-1/PD-L1抑制剂vs标准治疗对高bTMB和低bTMB的NSCLC患者的疗效。

检索PubMed、Embase、Cochrane、the Web of Science和ClinicalTrials.gov自建库至2021年2月的相关研究，这些研究提供了高bTMB和低bTMB组PD-1/PD-L1抑制剂（德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、阿维单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）的风险比（HR），或者客观缓解率（ORR）的比值比（ORs）。

共纳入6项随机对照研究，包括2338例晚期或转移性NSCLC患者。各研究均采用化疗作为对照。

与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂改善了高bTMB的NSCLC患者的OS（HR 0.62，95%CI 0.52～0.75，P <0.01）、 PFS（HR 0.57，95%CI 0.48～0.67，P < 0.01）和ORR（OR 2.69，95%CI 1.84～3.93，P <0.01），但低bTMB的NSCLC患者并非如此（OS的HR 0.86，95%CI 0.69～1.07，P=0.17；PFS的HR 1.00，95%CI 0.78～1.27，P=0.98；ORR的OR 0.63，95%CI 0.49～0.80，P=0.03)。

亚组分析表明，所有亚组（治疗线、治疗方案、NGS panel类型、PD-L1表达和临界值）的结局一致。

荟萃回归分析显示，鳞状细胞组织学患者的比例对临床结局统计学上无显著影响。敏感性分析表明，所有结局都保持稳定。

由此，作者认为，PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期NSCLC患者的疗效可能取决于bTMB水平。与化疗相比，高bTMB的患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗，OS、PFS和ORR更佳。然而，该结果是探索性的，应谨慎解释。

bTMB广泛用于临床 尚有很多难关需要攻克

该项荟萃分析表明，与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂治疗可使高bTMB患者死亡风险降低38%，可使低bTMB患者死亡风险降低14%。此外，与化疗相比，高bTMB患者PD-1/PD-L1抑制剂治疗的PFS和ORR显著更佳，而低bTMB患者PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，PFS未改善，ORR反而恶化。所有亚组结果基本一致。

有趣的是，亚组分析显示，与化疗相比，阿特珠单抗二线治疗可显著延长低bTMB患者的OS；此外，PD-1抑制剂联合化疗也显著改善了低bTMB患者的PFS。然而，仅从2项研究收集的数据，很难得出明确的结论。

敏感性分析表明，所有结果都稳定。低bTMB组的合并OS和PFS存在显著的质性，其原因部分为纳入的研究以及治疗方案、NGS组类型、治疗线、PD-L1选择状态和不同临界值的亚组分析数量有限。研究人员使用随机效应模型计算合并的HR，可能有助于最小化异质性。

此外，为了分析肿瘤组织学对整体HR和OR的影响，研究人员进行了荟萃回归分析。结果表明，无论时高bTMB组还是低bTMB组，鳞状细胞组织学患者的比例可能不是异质性的来源。然而，荟萃回归的有效性可能会因登记研究的数量有限而降低。

当然，bTMB也有很多局限性，直接用于预测性生物标记物，可能产生误导。首先，bTMB受到多种外部因素的影响，甚至在同一类型肿瘤患者之间也可能存在很大差异。其次，此外，bTMB值可能不同于组织来源，导致它在临床应用不是很理想，一半的病例，高bTMB可能与低tTMB相关。再其次，目前使用的许多血液检测都是基于聚合酶链反应（PCR）或NGS。然而，NGS面板尚未经过分析或临床验证，几乎没有发现ctDNA检测方法临床应用的证据。最后，目前常用的几个NGS面板使用了不同的序列、基因靶点和阈值，很少有研究对NGS面板进行跨平台比较，这可能导致其结果缺乏一致性。

研究者认为，经等位基因频率校正的bTMB，或是PD-1/PD-L1抑制剂疗效更可靠的预测因子。

（选题审校：门鹏 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
BMC Cancer，13 November 2021
The relationship between blood-based tumor mutation burden level and efficacy of PD-1/PD-L1 inhibitors in advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis
https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-021-08924-z