乳腺癌患者化疗期间，使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）保护卵巢功能，即使有指南推荐，仍有争议，这或因评价标准不一。现在，更好的标志物抗苗勒氏管激素（AMH）出现了，2022年2月，中国学者发表在《JAMA Oncol》的一项随机对照临床研究证实，绝经前乳腺癌患者化疗时使用GnRHa，可降低卵巢功能不全风险。

GnRHa保护卵巢有争议部分或因评价标准不一 更好的标志物AMH出现了

GnRHa对绝经前乳腺癌患者的辅助治疗有重大作用。多项研究表明，GnRHa可以抑制乳腺癌的进展，提高绝经前乳腺癌患者的生存率。此外，研究表明，GnRHa治疗可预防卵巢功能衰竭，降低卵巢功能不全（POI）的发生率和早期绝经的风险，并提高化疗后月经恢复率和妊娠率。因此，欧洲医学肿瘤学会指南和欧洲人类生殖和胚胎学会指南推荐使用GnRHa保护卵巢功能。然而，关于GnRHa在肿瘤放化疗中保护卵巢功能的作用，目前仍存在争议；卵巢功能的评价标准也不一致，机制不明确。

许多研究表明，抗苗勒氏管激素（AMH）水平是卵巢功能储备相对敏感的生物标志物。与传统的促卵泡激素、促黄体激素、抑制素B等卵巢功能指标相比，AMH能较为敏感、稳定地反映年轻女性卵巢储备功能。尽管还不完美，但AMH是评估癌症治疗后患者卵巢毒性作用的最好的血清标志物。研究者之前的研究也表明，AMH仅为35岁以上绝经前乳腺癌患者预测化疗后卵巢功能的有效标志物。此外，动物实验表明，高剂量的环磷酰胺（CTX）显著减少小鼠原始卵泡数量和血清AMH水平。CTX作为最常用的烷基化剂之一，通过各种复杂的机制直接或间接损害卵巢功能，其中最重要的是通过损伤卵母细胞和颗粒细胞的DNA，导致卵泡丢失。

对于那些患有乳腺癌的年轻女性来说，生育能力是一个主要问题。但是，据了解，迄今为止，在中国或亚洲人群中，尚无卵巢功能与乳腺癌相关的前瞻性随机临床研究。

中国人群研究：绝经前乳腺癌化疗GnRHa 可降低POI的风险

发表在《JAMA Oncol》的该项研究，通过连续检测血清AMH水平作为卵巢功能的标志物，考察了绝经前乳腺癌妇女化疗期间使用GnRHa是否可减少卵巢损伤。

本项随机临床试验在上海交通大学附属第六人民医院和浙江省肿瘤医院进行，是一项涉及18 ~ 49岁可手术的Ⅰ~Ⅲ期绝经前乳腺癌女性的开放标签试验，计划在2个平行组中接受含环磷酰胺化疗的辅助或新辅助治疗：接受GnRHa或不接受GnRHa的化疗。招募时间为2015年9月至2017年8月，随访截止到2020年12月。

于2021年3月进行分析数据。共纳入405例患者，其中27例（6.7 %）自愿退出研究，33例（8.1 %）不符合纳入标准而被排除，15例（3.7 %）失访。最终330例患者被纳入初步分析，其中29例基线AMH水平低于0.5ng/mL。

患者被随机分配至（1:1）接受含GnRHa（n=165）或不含GnRHa（n=165）的化疗组中。在随机接受GnRHa的患者中，从第一个化疗周期前1 ~ 2周至最后一个化疗周期后4周，每28天皮下注射一次戈舍瑞林3.6mg或亮丙瑞林3.75mg。

主要终点指标为化疗后12个月POI的发生率。本研究将AMH水平低于 0.5 ng/mL定义为POI。次要终点为总体生存期（OS）和无瘤生存期（TFS）。

共有330例符合条件的患者可以用完整的数据进行评估，其中301例患者（91.2%; GnRHA组：平均[SD] 年龄，40.6 [6.7] 岁；对照组：平均[SD] 年龄，40.2 [5.9] 岁）符合主要终点分析。

化疗完成后12个月，GnRHa组POI率为10.3% （15/146例），对照组为44.5% （69/155例）（比值比，0.23；95% CI，0.14～0.39；P＜0.001）。

GnRHa组AMH水平恢复情况明显优于对照组（15/25 vs 6/44；比值比，4.40；95% CI，1.96～9.89；P＜0.001）。

中位随访49个月（范围，25～60月）后，两组4年OS、TFS差异均无统计学意义。

一项事后分析显示，在35岁以下的患者中，GnRHa组的TFS高于对照组（93% vs 62%；P=0.004；风险比，0.15；95% CI，0.03～0.82；P=0.03）。

本随机临床试验发现，绝经前乳腺癌患者化疗中使用GnRHa可降低POI的风险，从而促进卵巢功能的恢复。

化疗后1年卵巢功能损伤持续存在 GnRHa将卵巢功能恢复几率提高了3倍

以往关于卵巢功能保护的研究，多以月经状况结合生殖激素水平作为评价指标，评价结果的稳定性和可重复性较差。AMH从腹内胎儿36周开始分泌，在儿童期达到高峰，在成年早期稳定，然后随着年龄的增长而减少，直到更年期。与前面提到的传统指标相比，AMH作为卵巢功能的指标较为稳定可靠。

在本研究中，AMH水平小于0.5 ng/mL被认为是POI（本研究中有29例患者属于这一类），因此，该研究有以下发现：

1、在化疗后6个月，GnRHa组的POI发生率比对照组低11.3%。在第12个月，差异显著增加到34.2%；提示化疗引起的卵巢功能损伤在化疗后1年内持续存在，联合应用GnRHa可降低卵巢毒性作用，保护卵巢储备功能。

2、本研究中化疗引起的POI均发生在35岁以上的患者中，提示35岁以上的患者是化疗引起卵巢功能损伤的高危人群，这与研究者前期研究的结果一致。

3、GnRHa组的25例患者中，有15例在12个月恢复了AMH水平，对照组的44例患者中有6例在12个月恢复了AMH水平。GnRHa组卵巢功能恢复率比对照组高46.4%，提示GnRHa组化疗后卵巢功能恢复的几率提高了341.2%。

研究调整了年龄、HR状况、内分泌治疗等因素后，研究结果与POEMS/PROMISE试验一致。

此外，GnRHa组的4年OS为96%，对照组为97%。两组4年TFS均为85%，两组OS、TFS差异均无统计学意义。这与PROMISE研究的结果相似。

而亚组分析显示，TFS仅在35岁以下患者存在差异。尽管这是一项事后分析，但值得注意的是，GnRHa在改善35岁以下患者的TFS方面也具有一定潜力。

总之，该研究表明，正在接受化疗的中国女性乳腺癌患者可以从GnRHa中受益。GnRHa可以作为化疗期间保护卵巢功能的一种新的药物选择。

（选题审校：王冠儒 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Oncol. 2022 Feb 1;8(2):252-258.
Effects of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs on Ovarian Function Against Chemotherapy-Induced Gonadotoxic Effects in Premenopausal Women With Breast Cancer in China: A Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34967844/