卵巢癌切除术后，卡铂联合紫杉醇，每三周给药，是广泛接受的标准一线治疗。然而，每周给药紫杉醇或卡铂，或同时给予这两种药物，在其他类型癌症中已证实有获益，但在上皮性卵巢癌中研究结果不一致。鉴于两种给药方案的毒性也不相同，有必要进一步探究孰优孰劣。

2022年2月，新加坡和英国学者发表在《Cochrane Database Syst Rev》的一项系统评价和荟萃分析，对此进行了考察。

紫杉醇联合卡铂多种给药方案被推荐 哪种更优研究结论不一

上皮性卵巢癌是全球第六常见癌症：2018年新诊断295414例，死亡184799例。由于缺乏有效的筛查策略，大多数上皮性卵巢癌患者确诊时已为晚期。

对于上皮性卵巢癌女性，虽有其他治疗方案的出现，但静脉注射卡铂和紫杉醇，每三周一次，仍是广泛接受的标准一线化疗（Baird 2010）。

美国国家综合癌症网络（NCCN）则将以下两个策略都列为首选方案：卡铂+紫杉醇，每三周；或者卡铂+紫杉醇，每三周，联合贝伐珠单抗。推荐的其他方案包括：卡铂+紫杉醇，每周；每周紫杉醇+每三周卡铂、卡铂+多西他赛和卡铂+阿霉素脂质体（美国国家综合癌症网络2021）。

妇科肿瘤治疗协作组（GCIG）的上皮性卵巢癌共识声明，列出了类似的一线方案：卡铂+紫杉醇，每三周；每周紫杉醇+每三周卡铂、腹腔内顺铂+紫杉醇、或卡铂+紫杉醇，每三周，联合贝伐珠单抗（Karam 2017）。

每周紫杉醇化疗作为剂量强化措施的基础，来自Norton-Simon回归假说（Simon 2006）。根据这一理论，两次治疗之间的肿瘤再生率与肿瘤生长率成正比。在较短的时间内给予相同或更高累积药物剂量，可能会通过最小化化疗周期之间肿瘤再生的机会，而增强肿对瘤细胞的杀伤作用。此外，鉴于内皮细胞增殖和迁移在化疗给药后四天内恢复，并且需要更频繁地给药以维持血管生成抑制，紫杉醇每周给药被描述为具有抗血管生成作用（Browder 2000）。最后，每周给药化疗可能对骨髓的抑制作用较小，并且癌症患者可能有更好的耐受性。

此外，每周给药紫杉醇或卡铂，或同时给予这两种药物，在其他类型癌症中，如乳腺癌（Sparano 2015年）和非小细胞肺癌（Ramalingam 2006年），也被证明有效且耐受性良好，并已成功纳入这些癌症的治疗模式。

对于上皮性卵巢癌患者，JGOG-3016是第一项证明每周紫杉醇有生存获益的III期随机研究。然而，其他三项III期随机研究未能证实这种益处（GOG-0262；ICON-8；MITO-7）。

除了有效性外，两种方案的毒性、对生活质量（QoL）的影响，以及成本效果方面还有其他潜在差异（Lee 2018）。

鉴于研究得出了不同结论，以及每周紫杉醇有潜在获益，有必要进一步进行研究，以阐明每周紫杉醇+卡铂在上皮性卵巢癌治疗中的作用。与上皮性卵巢癌的一线标准治疗相比，对个体化参与者数据进行系统评价，对于确定每周紫杉醇+卡铂的治疗效果非常重要。

系统评价：每周紫杉醇PFS略优于每三周紫杉醇 但高级别贫血风险也增加

发表在《Cochrane Database Syst Rev》的该项系统评价和荟萃分析，比较每周与每三周静脉注射紫杉醇，联合静脉注射卡铂，一线治疗上皮性卵巢癌（定义为上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌）的疗效和耐受性。

使用关键字和MeSH，检索CENTRAL、MEDLINE和EMABASE数据库截至2021年11月15日的相关研究。此外，手动检索会议论文、在线临床试验数据库，并通过检索到的参考文献列表进行筛选。

纳入了比较每周紫杉醇联合卡铂与每三周紫杉醇联合卡铂治疗新确诊上皮性卵巢癌的随机对照试验（RCTs）。

主要疗效结局为无进展生存（PFS）和总生存期（OS），使用风险比（HR）估计。主要毒性结局为严重中性粒细胞减少症，次要结局为QoL和治疗相关不良事件，使用相对危险度（RR）估计。

使用标准Cochrane方法，两位评价作者独立选择研究、提取数据并评估偏倚风险。入组研究之一的ICON-8研究团队提供了个体参与者数据（IPD）。使用随机效应模型，用Review Manager 5.4软件分析数据。此外，根据所有研究中已发表的Kaplan-Meier曲线，重建IPD的PFS和OS数据，随后将这些数据汇总，以分析两个主要疗效结局。

从2469份记录中，识别出4项符合条件的RCTs，涉及3699名参与者的数据。所有符合条件的研究均纳入主要荟萃分析，并报告PFS和OS。

与每三周紫杉醇相比，每周紫杉醇的PFS可能略有改善（HR 0.89，95%CI 0.81～0.98；4项研究，3699名参与者；中等确定性证据）。

与每三周紫杉醇相比，每周紫杉醇的OS几乎没有改善（HR 0.92，95% CI 0.79～1.06；4项研究，3699名参与者；高确定性证据）。

对于高级别（3级或4级）中性粒细胞减少症，每三周紫杉醇与每周紫杉醇可能几乎无差异（RR 1.11，95% CI 0.86～1.43；4项研究，3639名参与者；中等确定性证据）。

然而，与每三周紫杉醇相比，每周紫杉醇会增加高级别（3级或4级）贫血（RR 1.57，95% CI 1.12～2.20；4项研究，3639名参与者；高确定性证据）。

高级别神经病变，每三周紫杉醇与每周紫杉醇可能几乎无差异（RR 1.12，95% CI 0.64～1.94；4项研究，3639名参与者；低确定性证据）。

对于OS，检测偏倚和实施偏倚的总体风险较低，但由于治疗不设盲，其他结局的情况尚不清楚。其他方面的偏倚风险较低或不清楚。

研究者注意到，其中3项研究（GOG-0262、ICON-8和MITO-7）的OS数据不成熟。

因此，与每三周紫杉醇联合卡铂相比，每周紫杉醇联合卡铂一线治疗上皮性卵巢癌可能略微改善PFS（中等确定性证据），但不改善OS（高确定性证据）。然而，这与高级别贫血、治疗中断、用药延迟和用药遗漏（高到低确定性证据）风险增加相关。

该结果可能不适用于一线治疗接受贝伐珠单抗、已接受新辅助治疗或为罕见亚型透明细胞或黏液性卵巢癌女性患者。

一线化疗后引入其他药物维持治疗 潜在PFS获益是否仍存在是问号

该系统评价和荟萃分析，分析了每周紫杉醇联合卡铂与每三周紫杉醇联合卡铂一线治疗卵巢癌的疗效和毒性。

中等确定性证据表明，与每三周紫杉醇相比，每周紫杉醇可改善PFS；这在合并数据荟萃分析和合并IPD荟萃分析中是一致的。中等证据表明，两种给药方案的3级或4级中性粒细胞减少症或发热性中性粒细胞减少症风险无差异。低确定性证据表明，两种给药方案的3级或4级神经病变风险无差异。然而，高确定性证据发现，与每三周紫杉醇相比，每周紫杉醇的3级或4级贫血风险增加，OS无改善。

由于研究使用的QoL工具、评估时间点和结局报告存在异质性，因此研究者使用了定性综合评估QoL。结果发现，与每三周紫杉醇相比，每周接受紫杉醇治疗的参与者QoL无临床显著恶化。

卵巢癌一线治疗，特别是晚期疾病的治疗模式不断演变，基于随机研究中PFS的改善（Gonzalez-Martin 2019），使得在完成每三周卡铂联合紫杉醇一线治疗后，引入了聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）维持治疗。在一线化疗后引入其他药物维持治疗，如贝伐珠单抗或PARPi，尚不清楚是否会削弱化疗期间增加紫杉醇剂量强度所带来的潜在PFS获益。

（选题审校：门鹏 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Cochrane Database Syst Rev. 2022 Feb 21;2(2):CD012007.
Weekly versus tri-weekly paclitaxel with carboplatin for first-line treatment in women with epithelial ovarian cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35188221/