对于PD-L1高表达非小细胞肺癌（NSCLC）患者的免疫治疗，临床实践中常见如下纠结：PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂更优？是否联合化疗？组织学类型是否影响治疗选择？

2022年5月，发表在《Br J Cancer》的一项网状荟萃分析，为这些问题提供了参考答案。

PD-L1高表达NSCLC ICI与ICI+化疗总生存期结局尚未分出高下

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。原发性肺癌中，NSCLC占85%，而鳞状细胞癌占所有NSCLC的近2/3。随着对NSCLC的不断深入研究，针对相应机制的多种治疗方法次第上市，使NSCLC的治疗进入精准治疗时代。

对于EGFR或ALK突变阳性的NSCLC患者，最常用的一线治疗方案是靶向治疗或化疗。然而，对于无EGFR或ALK突变的患者，一线治疗仍然是化疗。随着免疫治疗的广泛使用，包括免疫检查点抑制剂（ICIs），NSCLC患者的一线治疗有了新的选择。

NSCLC治疗最广泛使用的ICI是PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。特别是，不少临床研究报告，对于PD-L1高表达NSCLC患者，ICI或ICI联合化疗有效。这些临床研究中，PD-L1高表达的定义为肿瘤比例评分（TPS）＞50%或TC3/IC3。

例如，KEYNOTE-024研究显示，PD-L1高表达NSCLC患者，ICI单药疗效优于化疗。此外，KEYNOTE 407研究对PD-L1高表达NSCLC队列进行的亚组分析，证实了ICI联合化疗的有效性。最近，RATIONALE 307研究和ORIENT-11研究分别证实了替雷利珠单抗联合化疗和信迪利单抗联合化疗的临床疗效。Empower Lung-1研究证明了Cemiplimab单药治疗的疗效。

目前，尚缺乏对ICI与化疗联合ICI头对头比较的随机对照试验（RCTs）。

网状荟萃分析：非鳞癌一线治疗ICI+化疗稍胜一筹 PD-1抑制剂+化疗更优

发表在《Br J Cancer》的该项网状荟萃分析，间接比较了ICI单药与ICI联合化疗对PD-L1高表达NSCLC患者的疗效。

通过文献检索筛选出22项RCTs，包括4289名患者，以客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）为主要结局指标。提取二分类数据ORR，以及OS和PFS的风险比（HRs）及其95%置信区间（CI）。

结果发现，相对于ICI，化疗联合ICI能显著改善ORR（OR 1.7，95%CI 1.1～2.5）和PFS（HR 0.59，95%CI 0.48～0.74）。虽然OS无显著差异，但分析显示，化疗联合ICI治疗的患者的进展事件少于ICI单药治疗的患者（HR 0.82，95%CI 0.6～1.1）。

在亚组分析中，非鳞状细胞癌、PD-1抑制剂和一线治疗队列在ORR和PFS方面存在显著优势，但在OS并非如此。然而，在鳞状细胞癌、PD-L1抑制剂和既往治疗队列中，化疗联合ICI与ICI患者的PFS、OS和ORR没有差异。

由此，研究者认为，对于非鳞状NSCLC患者，将PD-1抑制剂作为一线治疗可能是相对较好的选择。

鳞癌队列ICI与ICI+化疗无差异 或因样本量有限

该研究结果为NSCLC患者个体化治疗提供了有用证据。

该项研究对鳞状细胞癌队列的亚组分析中，未发现ICI与ICI+化疗患者PFS和OS有显著差异，这可能是由缺乏相关RCTs所致。只在impower lung-1研究和Keynote 042研究的亚组分析中样本量较大，但涉及的均为ICIs与化疗的比较。因此，化疗联合ICI vs化疗的病例数少于ICI vs化疗。此外，只有keynote 407研究和impower 131研究报告了ORR数据，分别是化疗联合ICI和化疗的数据，缺乏ICI和化疗的ORR数据。有限的样本量和数据可能是该结果的部分原因。

在该项研究的PD-L1抑制剂队列亚组分析中，纳入了8项RCTs，但只有impower 131研究和impower 132研究报告了化疗联合ICI vs化疗的数据，分别有91和45例。因此，ICI vs化疗的总例数大于化疗联合ICI vs化疗。同时，impower 131和impower 132两项RCTs将阿替利珠单抗+化疗与化疗进行比较，而其他研究则将各种ICIs与化疗进行比较。这些因素可能部分导致未观察到PFS、OS和ORR的差异。

2019年，一项荟萃分析间接比较了帕博利珠单抗单药vs帕博利珠单抗+化疗一线治疗PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的效果。荟萃分析结果显示，对于PD-L1高表达的NSCLC患者，帕博利珠单抗+化疗一线治疗的效果优于帕博利珠单抗单药。目前的研究证实了这一结果。与既往荟萃分析的间接比较相比，该研究进一步进行了亚组分析，以探讨组织学类型、治疗线次和ICI类型的影响。该荟萃分析纳入22项RCTs，据研究人员所知，这是迄今为止最大规模的网状荟萃分析。

总之，基于网状荟萃分析结果，对于既往未经治非鳞状NSCLC患者，如果接受PD-1+化疗，可能治疗效果更好。这些患者PFS更长，并且客观缓解率更高。

在未来，随着对不同情况下NSCLC患者进行更多研究，预计NSCLC的治疗将更加精准。对于PD-L1高表达NSCLC患者如何选择治疗，该项研究结果提供了新的证据。

（选题审校：吴紫阳 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Br J Cancer. 2022 May 31.
Immune checkpoint inhibitors alone vs immune checkpoint inhibitors-combined chemotherapy for NSCLC patients with high PD-L1 expression: a network meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35641819/