罕见的朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH），昔日认为是一种免疫失调疾病，如今专家们却认为其是一种炎性髓系肿瘤。因为罕见，研究较少，治疗方案多来自专家的“拍脑门”，疗效也往往不尽如人意。

2022年6月，发表在《Leukemia》的一项前瞻性队列研究发现，对复发/难治性LCH患者，廉价的口服沙利度胺、环磷酰胺和地塞米松（TCD）高度有效，尤其还能逆转重要器官受累患者的不良结局。

LCH并非免疫失调而是肿瘤 各抗肿瘤方案效果不尽如人意

LCH是一种罕见的异质性组织细胞性疾病，所有年龄段均可发病。LCH的临床表现和结局差异很大，从孤立的自发性缓解的肺部LCH，到多系统疾病，以及伴有危及生命的器官功能障碍。有大量证据，包括在LCH中发现BRAFV600E突变，表明LCH是由髓系前体中RAF MEK ERK通路的病理性持续激活所驱动。因此，对该病的观点已从免疫失调疾病，转变为炎性髓系肿瘤。

由于比较罕见，成人LCH的管理和治疗相关研究甚少。治疗策略主要基于小规模回顾性系列数据、儿科方案的外推和专家意见。根据以往欧洲和研究者所在中心的报道，以长春新碱和泼尼松为主的治疗在成人中的总应答率（ORR）低于儿童，且往往表现出较高的再激活率和更多的不良反应。

核苷（酸）类似物可能是复发/难治性LCH的治疗药物，但其与住院时间延长和治疗相关并发症发生率较高相关。一项来自梅奥诊所的回顾性研究表明，BRAF抑制剂维莫非尼对LCH有效。然而，BRAF^V600E仅发生在31.5%的成年LCH患者中，停药与再激活风险更高相关。针对成年LCH患者，目前缺乏大型前瞻性系列研究，也没有标准二线治疗。

IMiDs，如沙利度胺和来那度胺，可强烈增强免疫应答，广泛用于治疗浆细胞疾病。在一项2期研究中，对于复发/难治性低危LCH患者，沙利度胺单药的有效率为70%，但6例高危患者无应答。IMiDs联合地塞米松已成功治疗高危儿童以及成人LCH患者。环磷酰胺已成为成人LCH联合治疗方案的一部分，如MACOP-B（甲氨蝶呤、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、博莱霉素和泼尼松）。

前瞻性研究：复发/难治性成人LCH TCD方案应答率高达87.5%

发表在《Leukemia》的这项前瞻性单中心、单臂、2期研究，探讨了口服沙利度胺联合环磷酰胺和地塞米松（TCD）方案治疗成人复发/难治性LCH的疗效和安全性。

纳入32例复发/难治性LCH患者。给予12个周期的TCD方案（沙利度胺100mg/d，环磷酰胺300mg/m²第1、8、15天，地塞米松40mg第1、8、15、22天，每4周），沙利度胺单独维持治疗12个月。

主要终点指标为无事件生存期（EFS）。事件定义为TCD治疗期间或之后进展，或任何原因导致的死亡。

中位随访22个月（范围5～24个月），无患者死亡。

总体应答率为87.5%，其中完全应答18例（56.3%），部分应答10例（31.3%）。

估计24个月的EFS为64.0%。器官受累的高危患者与无器官受累的患者EFS相似（P=0.38）。

TCD方案常见的毒性包括1～2级中性粒细胞减少（18.8%）、1～2级便秘（12.5%）、1～2级疲劳（9.4%）和2级周围神经病变（12.5%）。

因此，口服沙利度胺、环磷酰胺和地塞米松对复发/难治性LCH患者是安全有效的方案，特别是有器官受累的高危患者。

廉价的TCD能逆转脏器受累患者的预后 发展中国家患者的福音

LCH是一种异质性疾病，其临床表现与受累器官类型有关。局部疾病患者通常预后良好，而多系统疾病，特别是累及重要器官（肝、脾和骨髓），一线治疗后不良结局和疾病再激活的风险增加。

该项前瞻性研究中，TCD方案对32例成人复发/难治性LCH患者的ORR为87.5%，高于沙利度胺或克拉屈滨单药。该研究队列中的所有患者都接受了至少一线含阿糖胞苷和/或克拉屈滨的传统化疗，表明这种口服TCD方案对这些复发/难治性LCH患者有效。

沙利度胺单药用于治疗低危LCH，但对高危儿童LCH无效。在研究者之前开展的研究中，新诊断LCH患者积极化疗后，基线时肝或脾受累患者的EFS明显短于没有受累的患者。在本队列中，14例患者均有肝脏受累，4例患者同时有脾脏受累，被定义为高危患者。所有患者初始治疗复发或难治，包括甲氨蝶呤和阿糖胞苷或阿糖胞苷单药治疗。

TCD方案治疗后，有重要器官受累的患者的ORR为92.9%，与无重要器官受累的成年患者相似。重要器官受累与无受累患者的EFS中位数相似。肝受累患者的胆管酶水平也显著下降，表明肝功能恢复。

1例患者（16号患者）累及肝、肺和垂体，经MEK抑制剂曲美替尼治疗后病情进展。然而，根据他的肝功能和影像学数据，TCD方案使患者维持病情稳定（SD）状态。因此，TCD方案具有较好的治疗效果，特别是对于有重要脏器受累的LCH患者，可能在一定程度上扭转肝、脾受累患者的不良预后。

复发/难治性LCH患者对TCD方案耐受良好。几个预料中的副作用，如周围神经病变、便秘和中性粒细胞减少，观察到为低级别。仅1例患者发生3级中性粒细胞减少，但是暂时行且可控制。未发现危及生命的感染。血栓形成是沙利度胺最常见的不良事件之一，但在该研究的患者中没有出现。该方案包含3种口服药物，每天1次，患者依从性高。此外，与BRAF抑制剂维莫非尼或MEK抑制剂曲美替尼相比，TCD方案每月只需40美元，可负担性和可获得性更佳，特别是对发展中国家的患者。

IMiDs包括沙利度胺和来那度胺，具有多种作用机制，如抑制血管生成、抗炎、减少细胞间相互作用、降低破骨细胞生长等。Cereblon（CRBN）是E3泛素连接酶复合物的成员之一，是IMiDs的直接靶点，并在促凋亡、抗增殖、抗血管生成和免疫调节活性方面发挥重要作用。为了探究该队列中高ORR的原因，对17例LCH患者的组织标本进行了CRBN的IHC染色，几乎所有病变组织都高表达CRBN。研究者还惊讶地发现，这17名患者中有14名在TCD治疗后有较好应答，实现了CR或PR。需要进一步的研究来阐明CRBN表达与异常髓系克隆LCH细胞间的确切机制和关系。

总之，沙利度胺联合地塞米松和环磷酰胺这一口服给药方案，对复发/难治性成人LCH患者具有显著的疗效和良好的安全性，尤其是对肝或脾受累患者。

（选题审校：郭琦 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Leukemia. 2022 Jun;36(6):1619-1624.
Phase 2 study of oral thalidomide-cyclophosphamide-dexamethasone for recurrent/refractory adult Langerhans cell histiocytosis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35361865/