众所众知，消化系统癌症几乎都不是善茬，治疗起来相当棘手。食管癌的5年生存率多年停滞不前。如今，打遍十八路癌症的免疫治疗，杀进了食管癌领域，带来了新希望。然而，对于局晚期食管癌，免疫治疗宜搭档化疗还是放化疗？

2022年7月，发表在《Int J Surg》的一项荟萃分析结果，提供了参考答案。

局晚食管癌仅手术效果差 新辅助免疫联合化疗或放化疗有前景

食管癌（EC）是世界上常见癌症之一，特点是死亡率高。此外，食管癌是男性癌症相关死亡的第七大原因。目前总的5年生存率约为20%，仅次于胰腺癌。亚洲食管癌的主要亚型是食管鳞状细胞癌（ESCC），而西方国家则是腺癌发病率最高。

食管癌的主要治疗方法是食管切除术。然而，在局部晚期食管癌患者中，单纯手术往往与复发率和转移率较高相关。新辅助治疗可有效提高患者生存率，减少局部和远处复发。因此，新辅助治疗已被当前的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南所纳入，且在临床实践中得到广泛应用。在亚洲，特别是在日本和中国，新辅助化疗（nCT）为局部晚期食管癌患者的标准治疗策略。然而，在一些西方国家，新辅助放化疗（nCRT）联合手术是标准的治疗方法。

临床前研究表明，程序性细胞死亡1（PD-1）抑制剂联合化疗可以进一步增强宿主的免疫应答，抑制癌细胞的免疫逃逸。最近已有报道，免疫治疗作为一种新的食管癌治疗方法有效。新的证据表明，免疫治疗可以改善肿瘤不可切除患者的预后。此外，既往研究表明，与化疗相比，PD-1抑制剂联合化疗一线治疗，可显著提高患者的总生存率（OS），且安全性可控制。对于肺癌，已有报道PD-1抑制剂联合化疗新辅助治疗有效。

考虑到免疫治疗的前景，考察新辅助免疫联合化疗（nICT）或放化疗（nICRT）治疗局部晚期食管癌的有效性和安全性，是合理的。对此问题进行了广泛的初步研究，并取得了一些令人振奋的结果。文初提到的本论文的研究人员既往开展的II期临床研究也表明，nICT具有低毒性、高R0切除率和良好的病理完全缓解（pCR）率。

尽管已经进行了一些临床研究，但对新辅助免疫治疗的有效性和安全性的担忧，仍然存在。此外，目前，大多数相关研究都是小样本的II期临床研究。

最新荟萃分析：新辅助免疫治疗+化疗兼顾有效性和安全性 可作为推荐选择

发表在《Int J Surg》的该项研究，对可用数据进行荟萃分析，通过pCR、主要病理缓解（MPR）、治疗相关不良事件（TRAEs）、手术延迟、R0切除率和手术并发症的发生率，来评估新辅助免疫治疗的有效性和安全性，从而为新辅助免疫治疗在食管癌中的应用提供更稳定可靠的参考。

系统检索PubMed、Embase、Web of Science和国际肿瘤大会数据库，筛选了针对局部晚期和可手术切除食管癌的新辅助免疫治疗有效性和安全性的论文。对非比较性二元结局进行荟萃分析，以合并主要结果。使用直接比较分析，将汇总结果与传统的新辅助化疗（nCT）和放化疗（nCRT）进行比较。结果用风险比（RR）表示。

本研究共纳入20篇文章，涉及621名患者。免疫治疗联合化疗（nICT）新辅助组的合并病理完全缓解率和主要病理缓解率分别为33.8%（95% CI:29.6%～37.9%）和53.5%（95% CI:47.9%～59%），新辅助免疫治疗联合放化疗（nICRT）组则分别为39.8%（95% CI:27%～53.9%）和88.8%（95% CI:64.8%～97.2%）。

此外，nICT组的合并3～4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为19.4%（95% CI:11.5%～31.5%）。直接比较结果表明，与nCRT和nICRT相比，nICT可在提高安全性的同时，达到相似的疗效。亚组分析、敏感性分析和发表偏倚评估结果表明，上述结果稳定可靠。

总之，当前的荟萃分析表明，局部晚期食管癌患者新辅助免疫治疗安全有效，可将nICT作为食管癌患者推荐的新辅助治疗选择。然而，迫切需要更多的研究来揭示新辅助免疫治疗的长期效果。

新辅助免疫治疗的用药时机以及预后生物标志物 有待阐明

近年来，食管癌患者的免疫治疗发展迅速。当前荟萃分析中纳入的最新研究表明，食管癌患者可以受益于新辅助免疫治疗。因此，本荟萃分析可能为食管癌患者尽早应用新辅助免疫治疗，提供更可靠的数据支持。

据悉，这是评估局部晚期可切除食管癌患者新辅助免疫治疗有效性和安全性的第一项荟萃分析。

本研究的结果令人振奋。nICT组的合并pCR率为34.2%，显著优于nCT，但与nCRT相当。此外，nICT组3～4级TRAEs的发生率为19.4%，与nCRT组相比，显著降低。nICT组的R0切除率也高于nCT组。这些结果表明，免疫治疗的加入，可以将nCT的疗效提高到与nCRT相同的水平，同时获得比nCRT更好的安全性。然而，当新辅助免疫治疗与nCRT联合时，其有效性和安全性并没有显著改善。上述结果表明，可将nICT视为局部晚期食管癌患者最有效的新辅助治疗。

这一结果也得到了其他免疫治疗研究的支持，证明新辅助免疫治疗前化疗，能增加树突细胞的抗原呈递，增强对肿瘤的免疫激活，从而可能提高治疗效果。

此外，本荟萃分析显示，在纳入的研究中，新辅助免疫治疗开始的时机有所不同。Xing等人表明，新辅助化疗的第3天开始免疫检查点抑制剂（ICI），比同时初开始两种药物的方案更有效。在一项关于肺癌的研究中，也获得了类似的结果。这可能与化疗对PD-1和PD-L1表达以及免疫微环境的影响有关，从而为后续新辅助免疫治疗研究提供了潜在方向。

在所有研究中，有2项研究侧重于肿瘤细胞中PD-L1表达水平与pCR率之间的相关性。遗憾的是，上述研究均未发现PD-L1与pCR率之间的相关性。因此，为新辅助免疫治疗选择合适的预后生物标志物，是未来研究中需要解决的一个重要问题。

总之，新辅助免疫治疗为改善食管癌患者预后提供了新的视角。当前的荟萃分析结果，强调了新辅助免疫治疗在局部晚期食管癌中有效且安全性可靠，从而可能支持其在临床应用。然而，仍然需要开展长期生存结局的研究和进一步验证该研究结果。

（选题审校：李欣亚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Int J Surg. 2022 Jul 14;104:106767.
Efficacy and safety of neoadjuvant immunotherapy in surgically resectable esophageal cancer: A systematic review and meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35840049/