无论是男性还是女性癌症患者，接受治疗后发现自己无法生育，这对他们来说是难以接受的。为此，癌症患者的生育力保护日益重要。然而，各类操作缺乏共识。2022年8月，发表在《Eur J Cancer》的最新法国指南，供大家参考。

癌症患者保留生育能力日益迫切 法国指南应运而生

在欧洲和美国，过去几十年里，由于诊断和治疗的进步，癌症患者的生存率有了很大提高。值得注意的是，儿童、青少年和年轻成人癌症的5年生存率超过了80%。

随着癌症预后的改善，减少治疗带来的长期副作用变得越来越重要。对于育龄期患者，无论男女，生育能力受损都是影响生活质量的最大不良因素之一。对于癌症患者的伴侣、童年癌症幸存者和他们的父母来说，性腺功能紊乱也是一个主要问题。在法国，癌症计划目标7和8是明确针对生育力保护，尤其是行动8.1，旨在确保保留生育能力。根据《法国公共卫生法》的L.2141-11条的内容，针对癌症患者的生育力保护是免费的。为了防止获得医疗服务的机会不平等，由29个综合区域CECOS中心组成的网络覆盖全国。

生育力保护是一个不断发展的领域。在过去的5年里，新技术的不断发展，扩大了生育力保护（特别是妇女和儿童）的适应证领域。在青春期后进行原位自体卵巢组织移植，已有130多名健康儿童出生，并报告了第一例移植了儿童时期保存的卵巢组织后自然怀孕和活产的病例。

目前，可以为大多数癌症患者提出保护生育力的措施。然而，最近的几项调查表明，许多患者，包括男性和女性，仍然没有充分咨询癌症治疗的有害影响，得到生育力保护建议的人甚至更少。此外，当提供生育力保护时，在建议和转诊标准方面往往缺乏共识，导致临床实践有异质性。

发表在《Eur J Cancer》的该法国的指南，对PubMed数据库中的文献（1987~2019年）进行回顾后，筛选出400篇文献，基于这些研究，制订了该癌症患者生育力保护指南。

指南对女性患者保留生育能力的建议

问题1：哪些人群应该得到关于保留生育能力建议（信息和行动）？

1.建议在诊断和/或治疗方案咨询阶段根据建议的化疗方案，告知所有女性儿童、青少年（及其法定监护人）和育龄妇女有关性腺毒性和/或卵巢早衰（POF）的风险等级（A级）。
2.任何需要化疗的女童、青少年和育龄妇女，都应该获得治疗方案对卵巢储备影响的专业信息（A级）。
3.对于年龄在38岁以下的女性患者，当治疗方案包含双功能烷基化等卵巢毒性高的药物时，建议进行系统性保留生育能力的咨询（A级）。对于38~40岁，建议在个案基础上讨论保留生育能力的指征[专家共识（EC）]。
4.接受少于6g/m²环磷酰胺当量（CED）的15岁以下女孩，不需要进行生育能力保护（C级）。6g/m² CED和/或15岁以后，建议将患者转诊给生殖医学专家，在个案基础上讨论保留生育能力（EC）。
5.建议接受清髓剂量的白消安和塞替派的女童、青少年和年轻成人，保留生育能力（A级）。
6.接受达卡巴嗪和替莫唑胺治疗，通常无需进行生育能力保护，这两种单官能烷化剂的性腺毒性很低（B级）。可以根据最初的卵巢储备情况，对个案讨论保留生育能力策略（EC）。建议长期监测卵巢功能（EC）。
7.对不使用烷化剂化疗方案的患者，建议告知患者性腺毒性风险低（A级）。可以根据最初的卵巢储备情况，对个案讨论保留生育能力策略（EC）。建议长期监测卵巢功能（EC）。
8.根据目前现有的文献数据，对接收免疫治疗或靶向治疗的患者，无法做出任何推荐。可对个案讨论保留生育能力策略，特别是根据预计的治疗持续时间（EC）。
9.对于需要盆腔放疗的育龄期妇女，无论计划的放疗剂量是多少，都建议进行卵巢储备评估（EC）。
10.在开始颅脊髓、腹部、盆腔或下肢根部放疗前，建议先进行子宫及卵巢剂量测定，探讨有无保留生育能力的指征（EC）。
11.全身放疗前，建议进行系统的专业的保留生育能力咨询，以提供有关性腺毒性和子宫风险的信息（EC）。
12.如果计划的放疗对卵巢的累积剂量小于或等于3Gy，建议告知患者性腺毒性风险较低（EC）。可以根据初始卵巢储备情况，对个案讨论保留生育能力策略（EC）。建议长期监测卵巢功能（EC）。
13.如果卵巢的放射剂量大于3Gy，建议接受专业的保留生育能力咨询，根据给予的放射剂量、任何相关治疗和患者年龄，提出和采用保留技术（B级）。
14.对于有盆腔放疗史且治疗前未接受过肿瘤生育咨询的女性，建议在治疗后进行专家咨询（EC）。
15.对包括下丘脑-垂体区域的脑放疗，对卵巢储备没有影响，不建议使用保留生育能力技术（EC）。
16.若患者接受盆腔放疗，建议提供对子宫影响和长期产科风险的信息（EC）。

问题2：哪些药物或手术治疗有助于降低不孕风险？

17.不推荐促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂作为保留生育能力的方法（A级）。
18.目前尚不推荐使用GnRH激动剂来保护卵巢储备免受化疗的影响，或提高自然妊娠的机会（A级）。
19.建议在涉及高POF风险的盆腔放疗前讨论卵巢移位，至少保留卵巢内分泌功能（C级）。
20.在盆腔放疗前想保留生育能力，可以讨论卵巢组织冷冻保存与对侧卵巢移位（EC）。
21.有卵巢转移风险的情况下，不建议进行卵巢移位（EC）。
22.在盆腔放疗的情况下，目前没有足够的证据推荐或不推荐在研究方案以外进行子宫移位（EC）。

问题3：儿童和成人应该使用哪种保留生育能力的方法？

23.建议在考虑到未来科学进步的情况下，告知患者保留生育能力技术的操作、风险和局限性，以及预期的怀孕机会（EC）。
24.在卵巢刺激的情况下，需要通过血浆抗缪勒管激素（AMH）测定和超声腔卵泡计数来评估卵巢储备，以采取合适的促性腺激素剂量。开具处方和进行这些检查的操作，需要肿瘤小组与保留生育能力中心共同决定（EC）。
25.首选的卵巢刺激方案是拮抗剂型方案，用GnRH激动剂触发最终的卵母细胞成熟（EC）。在某些情况下，可以讨论使用GnRH激动剂和人绒毛膜促性腺激素（hCG）的双重激发，增加成熟卵母细胞的数量（EC）。
26.应咨询肿瘤医生并确认无卵巢刺激的禁忌证后，再开始用促性腺激素治疗进行卵巢刺激（EC）。
27.卵巢刺激可在周期的任何阶段开始，在开始使用具有性腺毒性的方案治疗前，若时间间隔允许，可以重复进行（C级）。
28.在有血栓栓塞危险的病例中，从卵巢刺激开始就必须建议血栓预防（A级）。
29.对于已经达到青春期的绝经后妇女，在使用中等毒性化疗（即不使用高剂量烷化剂），卵巢刺激后的卵母细胞冷冻这一生育能力保留技术可作为一线治疗（A级）。
30.38岁前建议进行卵母细胞冷冻保存（C级）。38~40岁，建议根据卵巢储备指标，个案讨论卵母细胞冷冻保存的适应症（EC）。在青春期后的青少年中，必须根据成熟度和对阴道穿刺操作可接受性，个体化讨论（EC）。
31.在治疗方案有高卵巢毒性的情况下，卵母细胞刺激后冷冻保存和卵巢组织冷冻保存之间的选择，必须根据具体情况个体化讨论（EC）。
32.卵母细胞冷冻保存优先于胚胎冷冻保存，如此有利于保存女性的生育能力，而非夫妻的生育能力（EC）。
33.不建议正在接受化疗的患者进行卵母细胞冷冻保存，以防止携带化疗诱导的DNA突变的成熟卵母细胞被冷冻保存（EC）。
34.并不需要分析获得的冷冻卵母细胞与另一种保留生育能力技术相结合的益处。在强化治疗的情况下，第二个保留生育能力期可以讨论卵巢组织冷冻保存。同样，在癌症治疗后的某些情况下，可以讨论额外的卵母细胞冷冻。接受强化治疗的情况下，分析包括已经冷冻的卵母细胞数量、患者年龄、治疗方式等（EC）。
35.乳腺癌患者卵巢刺激期间，对于抗雌激素治疗，目前还没有足够的科学证据来给出任何推荐（EC）。
36.乳腺癌卵巢刺激期间，必需评估同时处方的任何抗雌激素治疗（EC）。
37.接受性腺毒性高风险治疗的青春期前女性，建议进行卵巢组织冷冻保存（C级）。
38.接受性腺毒性高风险治疗的青春期后女性，卵巢组织冷冻保存应作为一线方法（A级）。
39.接受性腺毒性高风险治疗的青春期后女性，卵母细胞和/或卵巢组织冷冻如何选择，必须个体化讨论（C级）。
40.36岁后，不建议做卵巢组织冷冻（B级）。36岁~38岁，在平衡了低出生机会和可能的其他技术后，可以个体化讨论卵巢组织冷冻保存（B级）。
41.化疗已经开始且未来治疗涉及高性腺毒性风险时，推荐进行卵巢组织冷冻（B级）。
42.在高性腺毒性风险治疗不能推迟的紧急情况下，可以考虑卵巢组织冷冻保存技术（A级）。
43.理论上卵巢组织自体移植有重新引入残留疾病的风险，如果有医学指征，不得将此为卵巢组织冷冻保存的禁忌证，因为未来随着研究的进展（体外卵泡生长、人工卵巢等），有重复使用的可能性（EC）。
44.对于卵巢部位有风险的癌症病例，在冷冻卵巢组织和/或设想卵巢组织移植之前，
如果可能，通过分子生物学技术或任何其他合适的鉴别技术，必须对卵巢髓质和/或至少一个皮质碎片进行残留疾病筛查（EC）。
45.对于白血病，建议不要在诊断时进行摘除卵巢组织，而是在缓解期和异基因造血干细胞移植前进行（C级）。
46.建议由经验丰富的团队进行卵巢组织移植（EC）。
47.对于已达到青春期以及卵巢储备良好的38岁以下患者，具有卵巢刺激禁忌症，或者在开始中风险性腺毒性的肿瘤治疗前没有足够时间的患者，体外卵母细胞成熟（IVM）后的卵母细胞冷冻保存可能是一种选择方案（C级）。
48.对于接受高性腺毒性风险治疗的患者，不建议从卵巢组织上取出卵母细胞中提取IVM，除非这是该女性唯一可能的保留生育能力方法。
49.有时可以将不同的保留生育能力技术联系起来；建议告知患者这种可能性（C级）。如果存在多种可能的策略，向患者解释每种技术的优点和局限性，以及它们可能的组合，最终由患者做出选择（EC）。
50.在接受高性腺毒性风险治疗的情况下，如果决定将卵细胞冷冻保存和卵巢组织冷冻保存相结合，建议在卵巢刺激进行卵细胞冷冻保存之前，进行一次腹腔镜手术提取卵巢组织（EC）。
51.在青春期前后，除卵巢组织冷冻外，还可对卵巢组织体外提取的卵母细胞进行IVM（C级）。

问题4：如何监测癌症后时期的生育能力？

52.对于育龄妇女，建议在治疗开始前和治疗结束后12~24个月检测AMH水平，以评估卵泡丧失的程度（A级）。
53.对于接受具有性腺毒性风险癌症治疗的育龄期女性，建议多学科团队定期监测卵巢功能，尤其是生殖医学专家（EC）。
54.如果在儿童或青少年时期，有使用性腺毒性方案治疗癌症的病史，则当患者成年后，建议进行生殖医学的专业咨询，以评估治疗对卵巢功能和子宫的影响（EC）。
55.由于存在自然怀孕的可能性，即使以前有高性腺毒性风险治疗和/或POF史，建议不想怀孕的育龄期妇女采取有效的避孕措施（EC）。
56.POF高风险的患者，可以在性腺毒性治疗结束后的一段时间，建议可以进行一个或多个卵巢刺激周期以冷冻卵母细胞（EC）。合格标准应为在可检测到AMH水平的情况下恢复自发月经周期。
57.卵母细胞冷冻保存必须在化疗致突变效应的间隔期内进行（EC）。在手术之前，必须经肿瘤医生同意。
58.建议对接受过保留生育能力治疗的儿童和育龄期妇女进行长期随访，评估自然怀孕和冷冻卵母细胞和/或冷冻卵巢组织再利用的使用率和出生率（EC）。
59.对于已接受癌症新疗法的儿童和育龄妇女，建议进行卵巢功能和生育能力的长期监测（EC）。

指南对男性患者保留生育能力的建议

问题1：什么样的人群应该得到关于保留生育能力建议：

60.所有请求保留生育能力的男性，必须有治疗方案的详细信息（每种化疗药物和放疗治疗的估计累积剂量）。这些信息必须由肿瘤医生提供，然后转交给生殖医学专家；尤其是放射治疗，必须具体说明估计的睾丸剂量（EC）。
61.任何进入青春期的男性接受癌症治疗，不论毒性如何，必须系统地提供精子冷冻保存（A级）。
62.所有青春期前接受化疗的男孩，如果估计CED大于或等于5000 mg/m²（A级），则必须建议睾丸组织冷冻保存（A级）。
63.在化疗的情况下，对于所有接受化疗的青春期前男孩，如果估计CED大于或等于7500 mg/m²，则建议睾丸组织冷冻保存（A级）。所有未接受过精子冷冻保存并将接受估计CED大于或等于5000 mg/m²的化疗的青春期男性，建议睾丸组织冷冻保存（A级）。
64.如果放疗，对于青春期前和青春期男性（未做过精子冷冻保存），在双侧睾丸放射治疗＞3 Gy的情况下，建议保存睾丸组织，双侧睾丸放射治疗剂量＞2 Gy的情况下需要进行讨论（EC）。

65.对于已进入青春期的男性，接收全部或部分单侧或双侧睾丸切除术、根治性盆腔手术（前列腺、膀胱和直肠）或精道手术、腹膜后淋巴结清扫或腹膜后手术（前列腺、膀胱和直肠），建议进行精子冷冻保存（A级）。在某些情况下，可以讨论进行部分睾丸切除术但不保证能恢复精子再生；因此，有必要事先进行保留生育能力。
66.对于青春期前的男孩，对单个解剖或功能性睾丸进行单侧或双侧切除时，必须建议进行睾丸组织冷冻保存（A级）。
67.已进入青春期的男性在进展或复发的情况下，对已进行的保留生育能力治疗不满意，建议重新考虑额外的保留生育能力的方法（EC）。
68.青春期前男孩，孤立腹膜后淋巴结清扫术可导致成年后射精或逆行射精。这种手术治疗并不是睾丸组织冷冻保存的指征（EC）。

问题2：哪些保留生育能力方法可用于青春期青少年、成年人和青春期前男孩？

69.为了优化操作以及不耽误肿瘤治疗，一旦明确诊断，必须立即告知患者及其法定监护人（如果患者是未成年人）保留生育能力的选择（A级）。
70.精子冷冻保存是男性保留生育能力的金标准，建议从青春期开始（A级）。
71.睾丸组织冷冻保存建议主要用于青春期前的男孩（A级）。
72.鉴于缺乏疗效方面证据，不推荐保护性激素疗法（A级）。
73.在涉及骨盆的放疗开始前（特别是隆主动脉、盆腔或上肢下肢放射治疗）使用睾丸保护，不能排除需使用上面提到的保留生育能力技术（A级）。
74.由于放疗和/或化疗的潜在突变风险，必须在治疗开始前进行精子冷冻（C级）。考虑到因严重精子参数改变（严重少精子症、坏死精子症、无精子症）、射精障碍或采集失败，有精子冷冻保存失败的风险：
75.在精子冷冻保存之前，应尽可能满足的条件如下（EC）：
（1）如果可能，提供至少2次精子收集；
（2）预约前一天喝1.5L的水；
（3）禁欲或禁止射精2~7天；
（4）按照现行法规进行健康安全检查（法国的艾滋病毒1/2、HCV、HBV、HBs Ag、抗HBc抗体、抗HBs抗体和梅毒血清学），以便在咨询预约当天得到3个月内的结果，除非事先另有约定；
（5）在已知或有潜在病毒风险的情况下，将患者转诊到能够提供病毒治疗中心；
（6）病人应持有医疗处方、有效身份证件、国民医疗保险卡和补充医疗保险（如适用）。
76.对于青少年来说，建议从11岁开始进行精子冷冻保存，并在进行体格检查后确认其青春期发育至少符合Tanner III期，或睾丸容积大于5 ml。然而，有必要事先对性心理成熟度进行评估（C级）。
77.接受精子冷冻的患者必须了解医疗辅助生殖（MAP）保险的年龄限制，法国生物医学署顾问委员会目前建议的年龄为59岁，最近确认了该条例。
78.以保留生育能力为目的的精子采集基本上是自慰方式进行，如果需要，可以进行相关的药物勃起治疗。阴茎振动刺激或直肠内电刺激是一种或可替代的方式（C级）。
通过外科手术取精来收集精子（C级）：
（1）建议在采集或保存精子失败的情况下使用（确认无精症）；
（2）在精子参数发生严重改变（严重少精子症，坏死性精子症），影响MAP后续使用时必须提出。
79.对于青春期前的男孩，在开始对未来生育能力有中或高度毒性治疗之前，建议睾丸组织冷冻保存（A级）。
80.在缺乏满意的精子冷冻条件下，青春期青少年在强化治疗前，应进行睾丸组织冷冻（A级）。
81.在有睾丸组织冷冻保存适应症的情况下，根据现行法规规定的3个月以内的健康安全检查结果（艾滋病毒1/2、HCV、HBV、HBs Ag、抗hbc抗体、抗HBs抗体和梅毒血清学），必须在会诊预约当天或不迟于手术前一天提交给实验室，除非事先另有约定（EC）。
82.建议双侧睾丸活检，以进行睾丸组织冷冻保存（B级）。
83.必须告知患者及其法定监护人，后续冷冻睾丸组织的使用目前正在研究中（EC）。

问题3：如何监测癌症后时期的生育能力？

84.癌症治疗后，建议对所有60岁以下男性（青春期前男孩、青少年、成年人）进行适龄生育监测（C级）。
85.对于青春期前的男孩，如果检测结果有变化，建议每年或每年两次监测青春期发育（Tanner分级阶段、生长曲线、睾丸体积、血浆LH、FSH、睾酮和抑制素水平）（C级）。如果患者接受过睾丸组织或精子冷冻保存，法律要求必须从18岁开始接受生殖医学咨询。如果没有进行过睾丸组织冷冻或精子冷冻保存，建议从18岁开始接受生殖医学咨询。
86.鉴于青少年和年轻人想要成为父亲的愿望，建议在治疗后评估精子生成和睾丸内分泌功能的恢复情况：在治疗结束后的一年内进行第一次精液分析和睾丸内分泌功能检查（血浆LH、FSH、睾酮和抑制素水平）（C级）。
当患者希望成为父亲时，在精液分析和/或睾丸内分泌功能受损的情况下，建议咨询生殖医学专家，检查生育能力受损情况，并定期随访，确定治疗方案（EC）。
由于精子质量受损的风险，建议青春期男性在治疗结束后18~24个月内避孕（C级）。
87.如果在接受癌症治疗前已经冷冻精子的患者想成为父亲，建议更新夫妻双方的生育调查，以估计自然怀孕的几率或使用MAP的必要性。比较治疗前后的精子特征，将有助于决定是否使用新鲜精子，观察从治疗结束后至少18~24个月的间隔（EC）。
生殖医学专家应联系负责癌症随访的医生，以获取有关患者的临床状况、实施的治疗和预后的信息，以便调整治疗方案（EC）。
88.在接受癌症治疗前没有冷冻过精子的患者想成为父亲，建议检查夫妇的生育能力，考虑癌症类型、治疗方式、治疗结束后的时间等因素，对夫妇的生育能力进行调查（C级）。
生殖医学专家应联系负责癌症随访的医生，以获取有关患者的临床状况、实施的治疗和预后的信息，以便调整治疗方案（EC）。
在非梗阻性无精子症的情况下，没有正式的证据表明TESE睾丸取精术是禁忌症（EC）。
89.应当告知患者实现成为父亲愿望的其他方式（捐献的精子和胚胎，以及收养）（EC）。

（选题审校：吴紫阳 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur J Cancer. 2022 Aug 3;173:146-166.
What should be done in terms of fertility preservation for patients with cancer? The French 2021 guidelines
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35932626/