是药三分毒，在肿瘤领域屡立奇功的免疫检查点抑制剂（ICI）也没能逃脱这一魔咒。对ICI治疗3个月内发生的免疫相关不良事件（irAE），目前已有一定了解，但其可能给一部分患者带来长期后遗症，这部分数据甚少。

2022年10月，德国和美国学者发表在《Eur J Cancer》的一项研究，探究了停止ICI治疗后持续性irAE发生率及其对患者健康相关生活质量（HRQoL）的影响。

免疫治疗或能带来长期后遗症

自2011年美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊匹木单抗作为第一种ICI以来，ICI的数量、批准的适应证和针对早期阶段癌症的研究均显著增加。令人鼓舞的是，ICI的有效性正在使长期幸存者群体稳步增多。

免疫治疗也有缺点，即可能发生irAE，通常发生在治疗前3个月内，当暂停ICI治疗和/或使用免疫调节药物时，通常可逆。

然而，ICI也会导致长期后遗症，通常会影响内分泌、外分泌、肌肉骨骼或神经系统，这些在注册研究中似乎被低估。事实上，最近一项针对抗PD-1/L1治疗患者的回顾性、多中心队列研究显示，慢性irAE（定义为自ICI停药后irAE持续时间≥12周）的发生率高达43.2%，其中仅14.4%的患者在中位529天的随访中痊愈。

持续性irAE，除了发生率高外，它们对患者生活的影响也至关重要。几项研究考察了ICI治疗的癌症幸存者的HRQoL，结果从显著受限到总体良好不等。然而，仅一项研究考察了持续性irAE对癌症幸存者带来的负担的程度，结果显示与没有irAE的患者无差异。

多中心研究：ICI停药1年后 35.5%患者仍有后遗症

发表在《Eur J Cancer》的该研究，探究了持续性irAE的发生率，及其与非ICI诱导的自身免疫性疾病（AI）相比对患者生活的影响。

该项多中心、横断面研究，在德国纳入200名ICI停药后≥12周的癌症患者（ICI患者）和2705名AI患者。

持续性irAE的患病率细分为长期irAE（自ICI停药起12周～＜12个月）和慢性irAE（≥12个月），使用EuroQol 5D-5L（EQ-指数/VAS评分）评估健康相关生活质量（HRQoL），以及自身免疫症状和相应治疗的负担。

分别有51.9%和35.5%的门诊ICI患者发生了长期和慢性irAE，包括关节痛（16.7%/16.1%）、肌痛（13.0%/14.0%）、甲状腺功能减退（11.1%/10.8%）、口干（7.4%/8.6%）、白癜风（13.0%%/7.5%）和垂体炎（9.3%/7.5）。

与无长期/慢性irAE的ICI治疗患者相比，有长期/慢性irAE的患者报告HRQoL临床显著降低（EQ-指数评分：0.767/0.752 vs 0.920/0.923，p＜0.001/0.001；EQ-VAS评分：52.2/52.0 vs 63.6/74.7，p=/＜0.040/0.001）。

多元线性回归分析表明，慢性irAE导致HRQoL评分临床显著降低（EQ-指数/VAS评分：-0.163/-23.4，p＜0.001/0.001）。

有慢性irAE的ICI治疗患者HRQoL、自身免疫症状负担和相应治疗的负担，与非加重AI患者相似。

与无慢性irAE的患者相比，慢性irAE患者对副作用的了解不足（p＜0.001）。

ICI停药后，持续性irAE给患者带来很大负担，特别是在肿瘤早期阶段。因此，必须仔细评估风险-获益比，并需要告知患者潜在的长期后遗症。

持续存在irAE是祸也是福

该研究发现，与没有持续性irAE患者相比，有持续性irAE癌症患者HRQoL显著降低。无持续性irAE患者的HRQoL与普通人群相当。

该研究中，所有患者持续性irAE的发生率为41.5%，这可能包括迟发性irAE（仅占1.4%～4.7%）。该结果与既往一项包含387名抗PD-1治疗的黑色素瘤患者的回顾性多中心研究数据（43.2%）相似。特定的持续性irAE的频率与既往研究有所差别，该研究中，关节痛（16.3% vs 5.7%）和肌痛（13.6% vs 0.3%）的发生率更高，而一项对ICI治疗后90名黑色素瘤幸存者的横断面调查研究发现，关节疼痛（17%）和肌肉疼痛（12%）的发生率几乎相等。

基于调查的研究可能更好地发现患者没有报告、随后在病历中也没有记录的持续性症状。由于注册研究对持续性毒性的报道不足，免疫治疗时代需要改进报告方式。此外，与既往研究一致，从支持组招募的患者更可能是女性、更年轻、学历更高，可能有不同的报告行为甚至不同的症状特征。

有趣的是，ICI停药后30个月患者的慢性irAE患病率（41.0%）高于停药后12～＜30个月患者（31.5%）。这一发现或可解释为持续性irAE患者ICI的活性较高，结局更好。自ICI停药后，持续性irAE≥12周的患者无复发生存期（RFS）得到改善，这与急性irAE与RFS延长的相关性一致。

在该研究中，应用了非癌症特异性EQ-5D-5L，这是一种反映症状和严重程度的工具。对于EQ-5D-5L评分，与无持续性irAE患者和普通德国人群相比，在持续性irAE患者中发现HRQoL具有显著临床意义的降低。相比之下，没有持续性irAE和ICI停用12个月后患者报告的HRQoL，与德国普通人群相似，甚至更高，这可以用反应转移来解释。反应转移描述了内部认知的变化，即在经历严重生活事件后，对HRQoL评估更加积极。

此外，当使用HRQoL、症状负担和治疗负担进行评估时，慢性irAE的影响与非加重AI的影响相似，这与持续性irAE通常（96.4%）为低级别的观察结果一致。

对于低复发风险癌症患者，辅助ICI治疗的研究越来越多，并已显示可显著改善RFS。然而，慢性毒性的潜在影响和对HRQoL的相关限制，需要与降低绝对复发风险仔细权衡利弊。

由于急性irAE需要及早报告并及时治疗，以确保充分管理，因此注册研究主要可获得的是急性irAE的数据，同样ICI患者教育和治疗指南也主要关注急性irAE，缺少慢性irAE的患者教育和治疗指南。慢性irAE患者报告的患者教育不足，并且与AI患者相比，对自身免疫性疾病接受的治疗相对较少，这可能表明慢性irAE诊断不足和/或治疗不足。

持续性irAE导致HRQoL严重降低，疾病负担沉重。需要更多地关注这一问题，包括纵向收集数据和更全面的患者教育。需要进行风险获益权衡分析，尤其是对低复发风险患者辅助ICI治疗时。

（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur J Cancer. 2022 Oct 2;176:88-99.
Persistent immune-related adverse events after cessation of checkpoint inhibitor therapy: Prevalence and impact on patients' health-related quality of life
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36198246/