免疫治疗有望让癌症患者像慢性病患者一样长期存活，可是，这种幸运只属于一部分患者。更为遗憾的是，免疫治疗的格外厚爱者，依据程序性死亡配体-1（PD-L1）表达情况只能识别出其中一部分。

2022年12月，日本学者发表在《Oncol Rep》的一项研究提示，对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC），VEGFR2表达或能成为另外一双慧眼，来预判是否适合帕博利珠单抗一线单药治疗。

PD-L1表达预测免疫治疗疗效不尽如人意

目前，免疫治疗已成为癌症的标准治疗，有助于改善结局。PD-1阻断对提高癌症治疗患者的生存时间起着至关重要的作用。尽管已经对PD-1阻断治疗的最佳预测标志物进行了探索性研究，但除了肿瘤标本的PD-L1表达外，还没有其他既定与PD-1阻断疗效相关的标志物。

PD-L1的表达是某些类型肿瘤免疫治疗疗效的预测标志物，例如NSCLC。由于PD-L1表达这一生物标志物不能完全准确预测免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效，因此亟需确定新的PD-1阻断的预测因子，以改善治疗结局。

除PD-L1表达外，还有许多用于预测ICI疗效的标志物，如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性高/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）、主要组织相容性复合物分子和T细胞受体。

PD-1阻断与高TMB晚期NSCLC和MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的应答改善和生存期延长相关。然而，使用当前的生物标志物很难预测PD-1阻断的应答和结局。因此，为改善PD-1治疗癌症患者的结局，有必要发现ICI治疗的新的生物标志物。

贝伐珠单抗和阿替利珠单抗联合化疗，已被批准用于晚期NSCLC。此外，在PD-L1表达≥1%未经治晚期NSCLC患者中进行了雷莫西尤单抗（抗VEGFR2单克隆抗体）联合帕博利珠单抗的I期扩增研究。VEGFR2抑制剂联合帕博利珠单抗的客观应答率（ORR；42.3% vs 27.2%）和中位无进展生存期（PFS；9.3 vs 5.4个月）高于帕博利珠单抗单药治疗。这表明，通过抑制VEGFR2，肿瘤免疫细胞的活性潜在增加；然而，肿瘤细胞中VEGFR2的表达是否为预测PD-1阻断疗效的有用生物标志物，尚不确定。

日本研究：晚期NSCLC VEGFR2高表达预示帕博利珠单抗一线OS较差

发表在《Oncol Rep》的该研究，纳入了接受一线帕博利珠单抗治疗的晚期NSCLC患者的训练（n=32）和验证（n=76）队列。在两队列的肿瘤标本中进行VEGFR2和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL；CD4、CD8和FOXP3）的免疫组化染色，并评估其与临床结局的相关性。

训练队列中VEGFR2高表达率为34.3%（11/32），验证队列中为25.0%（19/76）。

在训练队列（27.2 vs 45.0%）和验证队列（31.2 vs 35.7%）中，VEGFR2高表达与低表达的客观应答无显著统计学差异。

在验证队列中，肿瘤内FOXP3阳性率与VEGFR2高表达显著相关，但在训练队列中并非如此。

在验证队列中，非腺癌（非AC）患者VEGFR2高表达与肿瘤内和基质的FOXP3 TIL阳性显著相关，但与CD4和CD8无关。

两个队列中VEGFR2高表达的总生存期（OS）显著低于VEGFR2低表达。

因此，VEGFR2被确定为与OS较差相关的独立预后标志物。VEGFR2高表达是预测帕博利珠单抗一线治疗患者OS较差的重要标志物，尤其是非AC患者。

VEGFR2或是预测PD-1抑制剂单药疗效良好标志物

据研究者所知，该项临床病理学研究首次在接受一线帕博利珠单抗单药治疗的晚期NSCLC患者评估了血管生成标志物的预后意义。晚期NSCLC肿瘤标本中VEGFR2高表达与调节性T淋巴细胞存在相关性，VEGFR2高表达是预测一线帕博利珠单抗单药治疗患者（尤其是非AC患者）OS较差的独立标志物。VEGFR2在NSCLC患者中高表达，并在PD-1阻断治疗的疗效中起负面作用。

VEGFR2表达与免疫抑制肿瘤环境相关，且趋向于在组织学为非AC的NSCLC患者中对PD-1阻断治疗具有耐药性。然而，这种现象的原因仍不清楚。

该研究通过训练队列探究了VEGFR2表达的临床意义。VEGFR2高表达与PD-1阻断后OS不良相关。验证队列证实了VEGFR2高表达与帕博利珠单抗治疗后结局较差存在显著相关性。然而，在验证队列中，VEGFR2高表达与高FOXP3相关，而在训练队列中，VEGFR2和FOXP3的表达没有显著相关性。

在人类肿瘤标本中，TIL与VEGFR2的相关性可能较弱。需要进一步开展研究，阐明肿瘤标本中FOXP3水平高的NSCLC患者中，VEGFR2抑制剂添加到PD-1阻断中的治疗意义。

一篇综述报告了既往研究中VEGFR2靶向治疗与免疫治疗的协同作用，以及T细胞中VEGFR2的抑制减少了调节性T细胞（Tregs）对肿瘤组织的浸润。实验性研究表明，VEGFR2通过FOXP3高Treg而非FOXP3低Treg选择性表达，VEGF的阻断与VEGFR2+髓系细胞的免疫抑制表型的抑制和T细胞活化增加相关。上述报告表明，VEGFR2的抑制增强了ICI在癌症患者中的疗效。

最近，Shibaki等人证明，235例晚期NSCLC患者接受PD-1阻断治疗后，血清VEGF浓度高与预后较差显著相关。

然而，据研究者所知，没有研究报告肿瘤标本中VEGF表达与PD-1阻断疗效的相关性。VEGF配体抗体在肿瘤组织中表现出非特异性染色，而VEGFR2在小组织（如活检样本）中明显染色。当VEGFR2高表达时，FOXP3在肿瘤组织中增加，VEGFR2动员FOXP3进入非AC组织学的瘤内病变。组织学分析表明，AC肿瘤组织中，VEGF的表达与FOXP3 TIL的移动无关，而VEGFR2增加了FOXP3 TIL向非AC肿瘤内和基质组织的浸润。这种差异的原因尚不清楚。生存分析表明，VEGFR2高表达与非AC患者结局较差相关。考虑到通过上调VEGFR2增加FOXP3的可能性，本研究表明肿瘤标本中FOXP3与VEGFR2表达存在相关性。

已在多种不同类型癌症患者中，报告了帕博利珠单抗联合VEGFR2抑制剂疗效更佳，包括晚期子宫内膜癌患者、晚期胃或胃食管交界处AC和尿路上皮癌，但在晚期胆道癌中并非如此。这些研究表明，VEGFR2抑制剂与帕博利珠单抗的协同作用，可能因组织学或癌症类型而异。VEGFR2抑制可能在改善免疫微环境中发挥了关键作用。

肿瘤细胞PD-L1的表达是预测晚期NSCLC患者ICI治疗效果的有用标志物。据报道，ICI治疗对PD-L1表达阴性NSCLC患者也有效，且约20%的患者有望实现长期生存。因此，PD-L1的表达不能完全预测ICI的疗效和结果，不适合作为PD-1阻断治疗的最佳生物标志物。

总之，VEGFR2高表达被确定为预测晚期NSCLC患者（尤其是非AC患者）一线帕博利珠单抗单药治疗后OS恶化的重要预后指标。VEGFR2可能在预测PD-1阻断单药疗效中起到关键作用。此外，肿瘤标本中VEGFR2的表达与调节性T细胞水平有关。还需要进一步研究以阐明基于FOXP3表达将VEGFR2抑制剂添加到PD-1抑制剂中的临床意义。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Oncol Rep. 2022 Dec;48(6):214.
Potential of VEGFR2 expression as a predictive marker of PD‑1 blockade in patients with advanced NSCLC
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36281948/