对于EGFR基因突变肺癌患者，首选靶向治疗深入人心。但是，患者一旦耐药，处境很尴尬。越来越多的研究显示，靶向药物联合治疗有助于远离耐药。那么，众多的联合方案，哪种效果更优呢？

2022年10月，发表在《Cancers (Basel)》的一项系统评价和贝叶斯网状荟萃分析，比较了各种联合治疗的疗效和安全性。

联合治疗或能克服靶向耐药难题 但哪种组合更优未曾比较

肺癌是男性癌症发病和死亡的主要原因，是女性死亡的第二大原因，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总报告病例的85%。2009年，IPASS研究（the Iressa Pan-Asian Study）为携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的NSCLC患者的治疗确立了新的标准一线治疗，EGFR突变主要在亚洲人、女性、既往轻度或非吸烟者以及腺癌患者中观察到。

在过去的10年中，其他几项独立、国际性、随机对照临床研究如OPTIMAL、CONVINCE和LUX- lung 3/6研究逐渐证明，靶向治疗的疗效优于标准的传统化疗。同时，治疗相关的不良事件（trAEs）远低于化疗。然而，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）不可避免的获得性耐药，仍然是一个严峻挑战。

EGFR-TKI治疗的持续时间，与患者预后更好或长期生存呈正相关。因此，正研究EGFR TKIs与其他涉及不同作用机制的治疗（包括化疗、单克隆抗体、放疗和特异性途径抑制剂）的协同组合作为一线治疗，克服耐药性和延长生存期的可能性。

EGFR-TKI联合其他治疗的随机对照研究（RCTs），比较联合治疗vs EGFR-TKI单药治疗的疗效和安全性，已经进行了十几项。然而，这些联合治疗之间仍然缺乏头对头比较，也没有高水平的直接比较的循证证据来支持这些获益。此外，多项研究表明，因患者的性别、吸烟状况、脑转移状况和各种EGFR突变状况（包括两种典型类型，即19外显子缺失和21 Leu858Arg突变）不同，不同方案的疗效也不同。

尽管既往的一些类似的荟萃分析通过间接比较，分析了EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的利弊，但仍有大量重要的RCTs结果尚未公布，因此需要及时更新。

网络荟萃分析：第一代TKI联合放疗/化疗效果最好

发表在《Cancers (Basel)》的该项网络荟萃分析，旨在比较各种联合治疗的疗效和安全性。

通过搜索MEDLINE、EMBASE和COCHRANE数据库的相关RCTs，研究人员进行了系统评价和贝叶斯网状荟萃分析。

与TKI单药相比，TKI联合抗血管生成治疗、化疗或放疗在无进展生存期（PFS）方面取得显著获益。

与联合任何其他治疗相比，联合放疗在PFS方面产生更好的获益。

就总生存期（OS）而言，只有联合培美曲塞和卡铂（HR=0.63，95%CI 0.43～0.86）/放疗（0.44，0.23～0.83）优于TKI单药。

所有的联合治疗都可能增加≥3级不良事件发生率，其合并RR超过1；不同治疗的毒性谱有所不同。

由此，研究者认为，在基于第一代TKI的治疗中，TKI联合放疗/培美曲塞和卡铂，可以提供最好的抗肿瘤效果。考虑到安全性，雷莫芦单抗和贝伐单抗可能是TKI理想的联合。

兼顾疗效和安全性 雷莫芦单抗和贝伐单抗联合TKIu更佳

联合治疗已成为克服TKI耐药的关键方法。基于第一代TKI，该项研究共纳入12种联合治疗。TKI联合培美曲塞和卡铂/培美曲塞/贝伐单抗/雷莫芦单抗，在PFS或OS中显示出获益，而联合二甲双胍/奥拉帕尼/linsitinib没有优势，但AEs更高。

尽管添加放疗对PFS和OS有显著影响，但应注意的是，PFS和OS分析中仅纳入来自一项RCT的133名患者，其抗肿瘤疗效和安全性尚需更多证据。此外，与其他局部治疗相结合，如冷冻消融或微波消融，值得进行广泛研究。合理的假设是，与物理疗法联合或许能改善患者的长期预后。

联合化疗可以给ORR、PFS和OS带来明确获益，但也可能导致更多的≥3级血液学AEs。令人惊讶的是，培美曲塞联合卡铂显示出比培美曲塞单药更强的效果，但并未增加≥3级不良事件。

考虑到疗效和安全性，该项网状荟萃分析显示，联合大分子抗血管生成药物（如贝伐单抗或雷莫芦单抗）可能更为理想。阿帕替尼也具有抑制血管生成的能力，但其作为TKI的联合应用，还需进一步证实。

亚组的结果与总体人群结果大体一致。奥希替尼的使用与对第一代TKIs耐药患者中T790M突变的发生有关。在对第一代TKIs获得性耐药的患者中，T790M突变的发生率在几种疗法中相似。然而，联合治疗的患者在出现TKI耐药时，发生T790M突变的趋势较小。不过，大多数随机对照研究获得了无细胞DNA检测的数据，且样本量较小。一项使用福尔马林固定和石蜡包埋肿瘤标本的回顾性研究表明，TKI+贝伐单抗组的T790M阳性率显著低于EGFR-TKI单药组（51.5% vs 35.5%，p=0.0003）。研究人员推断，联合用药可能通过改变肿瘤的进化轨迹，来影响未来患者的治疗决策和临床预后。

很少有研究探索基于第二代或第三代TKI联合治疗进行一线治疗。与相应的TKI单药治疗相比，阿法替尼联合西妥昔单抗和奥希替尼联合贝伐单抗，均未产生显著的PFS或OS获益。

至于奥希替尼，其联合方案已在许多后线治疗研究中得到验证。一项回顾性分析显示，接受后线治疗的患者，奥希替尼联合化疗改善了对中枢神经系统病变的控制。正在进行的III期FLAURA2研究，在EGFR突变NSCLC中，比较了奥希替尼联合基于铂化疗与奥希替尼单药一线治疗的疗效。首次公布的结果证明了该联合疗法的安全性和耐受性。

临床前研究表明，VEGF/VEGF受体抑制剂可以提高EGFR TKIs的疗效。与单独使用奥希替尼相比，贝伐单抗联合奥希替尼二线治疗T790M患者没有延长无进展生存期（PFS）；尽管如此，其他一线治疗的临床研究仍在进行中（NCT02803203）。在TATTON研究中，奥希替尼联合抗PD-L1度伐利尤单抗与大量免疫介导的不良事件有关，尤其是在间质性肺病（ILD）中（NCT02143466）。未来，预计将提出更多基于奥希替尼的联合疗法。

总之，在该项网状荟萃分析中，在基于第一代TKI的一线治疗中，TKI联合放疗/培美曲塞和卡铂可以提供最佳的抗肿瘤效果。考虑到安全性，雷莫芦单抗和贝伐单抗可能是第一代TKI的理想联合药物。基于第二代或第三代TKIs的联合疗法，需要进一步研究。

（选题审校：李欣亚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Cancers (Basel). 2022 Oct 6;14(19):4894.
Efficacy and Safety of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Tyrosine Kinase Inhibitor Combination Therapy as First-Line Treatment for Patients with Advanced EGFR-Mutated, Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Bayesian Network Meta-Analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36230817/