中国的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者，一线化疗失败后，二线治疗选择有限。

2022年11月，中国学者发表在《Cancer Commun (Lond)》的一项开放标签、随机对照3期试验（ORIENT-3），考察了信迪利单抗vs多西他赛作为二线治疗的疗效和安全性。

sqNSCLC患者二线化疗生存期短 缺乏中国患者抗PD-1/PD-L1的随机研究

据估计，中国2020年新诊断的肺癌病例为815563例，肺癌相关死亡病例约为714699例。

sqNSCLC约占所有非小细胞肺癌（NSCLC）病例的30%。由于缺乏可干预的遗传改变，大多数靶向药物不适用于sqNSCLC。

含铂化疗是晚期sqNSCLC的标准一线治疗，而一线化疗失败的sqNSCLC患者的治疗选择有限。多西他赛为标准二线治疗，中位总生存期（OS）为6.0个月（95%置信区间[CI]，5.1～7.3）。

程序性细胞死亡-1（PD-1）或程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂使晚期NSCLC二线患者获益，与多西他赛相比，改善了OS。在CheckMate 017和CheckMate 078研究中，与多西他赛相比，纳武利尤单抗显著延长OS（风险比[HR]分别为0.59和0.68）。

到目前为止，还没有针对中国sqNSCLC患者二线接受抗PD-1/PD-L1的随机临床研究。

信迪利单抗是一种完全人IgG4单克隆PD-1抗体。对于sqNSCLC和非sqNSCLC患者一线治疗，与仅化疗相比，信迪利单抗联合含铂化疗显示出更好的生存获益。

ORIENT-3研究：中国晚期sqNSCLC二线治疗 信迪利单抗优于多西他赛

发表在《Cancer Commun (Lond)》的该研究（ORIENT-3），旨在评估信迪利单抗vs多西他赛作为局部晚期或转移性sqNSCLC患者二线治疗的疗效和安全性。

ORIENT-3是一项开放标签、多中心、随机对照3期研究，纳入一线铂类化疗失败后IIIB/IIIC/IV期sqNSCLC患者。以1:1的比例，将患者随机分至每3周接受静脉注射信迪利单抗200mg或多西他赛75mg/m2的组中，并按东部肿瘤协作组体力状态进行分层。

主要终点为全分析集（FAS）的总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DoR）和安全性。

2017年8月25日～2018年11月7日，290名患者被随机分组。对于FAS，排除了多西他赛组的10名患者。

信迪利单抗组的中位OS为11.79个月（n=145；95%置信区间[CI]，10.28～15.57），多西他赛组为8.25个月（n=135；95% CI，6.47～9.82）（风险比[HR]:0.74；95% CI:0.56～0.96；P=0.025）。

与多西他赛相比，信迪利单抗显著延长了PFS（中位4.30 vs 2.79个月；HR:0.52；95% CI，0.39～0.68；P＜0.001），并显示出更高的ORR（25.50% vs 2.20%，P＜0.001）和DCR（65.50% vs 37.80%，P＜0.01）。

信迪利单抗组的中位DoR为12.45个月（95% CI，4.86～25.33），多西他赛组为4.14个月（95% CI，1.41～7.23）（P=0.045）。

信迪利单抗组中26人（18.1%）和多西他赛组中47人（36.2%）报告≥3级治疗相关不良事件。

探索性生物标志物分析显示，两种转录因子的表达水平有潜在预测价值，包括OVOL2（HR:0.35；P＜0.001）和CTCF（HR:3.50；P＜0.01）。

因此，与多西他赛相比，信迪利单抗显著改善了既往治疗的局部晚期或转移性sqNSCLC中国患者的OS、PFS和ORR。

信迪利单抗将中位OS延长3.54个月 可作为二线选择

ORIENT-3是首项考察在中国一线含铂化疗失败的局部晚期、转移性或复发性sqNSCLC患者中信迪利单抗的疗效和安全性的随机对照试验。该研究发现，与多西他赛二线治疗相比，信迪利单抗显著改善OS，并产生了更好且更持久的应答。

FAS的主要终点分析显示，与多西他赛相比，信迪利单抗将中位OS显著延长3.54个月（11.79个月vs 8.25个月，HR:0.74；P=0.025）。

纳武利尤单抗作为二线治疗，在sqNSCLC亚组中的中位OS为12.3个月，而多西他赛为7.9个月（HR:0.61；95% CI，0.42～0.89）。对于既往接受治疗且PD-L1阳性的IIIB/IV期NSCLC患者，帕博利珠单抗的中位OS长于多西他赛（10.4个月vs 8.5个月，HR:0.71；95% CI，0.58～0.88；P＜0.001）。

FAS中显示信迪利单抗的OS、PFS、ORR和DoR获益超过多西他赛。在ORIENT-3研究中，多西他赛组21.4%（31/145）的患者后续接受了免疫治疗。相比之下，CheckMate 017和KEYNOTE-010临床研究后续中接受免疫治疗的患者比例仅为2%（3/137）和13%（45/343）。一项既往研究表明，对于接受化疗的二线NSCLC患者，后续抗肿瘤治疗对OS的影响很大。

此外，该研究发现，信迪利单抗将中位PFS延长了1.51个月（4.30个月vs 2.79个月），将疾病进展风险降低了48%（HR:0.52；P＜0.001）。CheckMate 017研究中，接受纳武利尤单抗和多西他赛的sqNSCLC患者的中位PFS分别为3.5个月和2.8个月（HR:0.62；95% CI，0.47～0.81；P＜0.001）。信迪利单抗组和多西他赛组的生存曲线，在治疗开始后不久就分离，治疗6个月后，信迪利单抗组的PFS率比多西他赛组高26%（42%，95% CI，33～50 vs 16%，95% CI，10～24）。这些发现表明，信迪利单抗治疗患者的治疗获益迅速显现。

总之，在中国的晚期或转移性sqNSCLC患者中，与多西他赛二线治疗相比，信迪利单抗具有统计学显著的生存获益，且安全性可控。局部晚期或转移性sqNSCLC患者一线含铂化疗后疾病进展、复发或无法耐受，信迪利单抗可能是一种新的治疗选择。

（选题审校：闫盈盈 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Cancer Commun (Lond). 2022 Nov 6.
Sintilimab versus docetaxel as second-line treatment in advanced or metastatic squamous non-small-cell lung cancer: an open-label, randomized controlled phase 3 trial (ORIENT-3)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36336841/