对于肺癌患者，肝转移最常见，预后也最不佳。然而，因为肝脏特殊的免疫特点，明星药物免疫检查点抑制剂（ICI）疗效能否有效，扭转不利局面，仍有争议。

2022年10月，发表在《Front Oncol.》的一项系统评价和荟萃分析显示，非小细胞肺癌（NSCLC）患者与小细胞肺癌（SCLC）患者的答案不一样。

肺癌肝转移预后最差 ICI获益与否不明朗

肺癌是最常见的恶性肿瘤，是全世界癌症相关死亡人数最多的原因。转移是肺癌患者死亡的主要原因，且约40%的患者在诊断时已有转移。因肝脏血液供应丰富，因此肝脏是晚期肺癌最常见的转移部位之一，治疗效果和预后不佳。在孤立器官转移的肺癌患者中，肝转移患者的预后最差，生存期约为6个月。

肝转移患者的治疗选择仍然有限。传统上，化疗一直是肺癌肝转移患者的标准治疗，但多数患者对化疗应答不佳。例如，2000年发表的一项回顾性分析，对261名接受一线化疗的NSCLC患者进行了评估，结果发现，肝转移患者的死亡风险是无肝转移患者的2.28倍（P=0.0014）。此外，一些患者由于肝功能不全，无法完成推荐的化疗周期。

最近，靶向程序性细胞死亡蛋白1/配体1（PD-1/PD-L1）轴的ICI，已经颠覆了包括肺癌在内的多种晚期癌症患者的治疗格局。抗-PD-1/PD‐L1抗体，包括帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗，可阻断PD-1/PD-L1通路，增强T细胞应答和免疫系统识别。最近，García-Mulero及其同事分析了374份转移样本，发现与肺、骨和脑转移相比，各种原发性肿瘤的肝转移，包括肺癌，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的浸润较低。一些单中心报告也将肝转移确定为接受PD-1/PD-L1抑制剂的肺癌患者临床预后不佳的独立预后因素。

然而，2021年KEYNOTE-189研究的最终分析表明，肝转移患者可以从一线帕博利珠单抗联合化疗中获益，虽然其获益低于无肝转移患者。同样，经过3年以上随访的CheckMate 017研究和CheckMate057研究的合并分析也表明，在NSCLC肝转移患者中，纳武利尤单抗优于多西紫杉醇。综上所述，ICI对有肝转移的肺癌患者的生存获益，仍然模棱两可。

荟萃分析：肝转移肺癌ICI的疗效 NSCLC不受影响SCLC受限

发表在《Front Oncol》的该项荟萃分析，基于随机对照研究（RCT）和观察性研究的数据，考察了肝转移的晚期肺癌患者与ICI疗效之间的相关性。

在PubMed、EMBASE、Cochrane Library、会议记录以及灰色文献网站上检索符合条件的相关研究，无语言限制。使用Cochrane工具和Newcastle-Ottawa质量评估量表（NOS）评估研究质量。感兴趣的结局指标为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。通过使用deft方法计算合并风险比（HR），估计有肝转移和无肝转移患者之间的疗效差异。

共纳入16项RCTs和14项观察性研究。RCTs分析显示，在肝转移NSCLC患者中，与标准治疗相比，ICI治疗（即ICI单药治疗、ICI+化疗、双重ICI治疗和双重ICI+化疗）具有生存获益（PFS HR，0.77；95%CI，0.61～0.97；OS HR，0.78；95%CI 0.68～0.90）。

与无肝转移NSCLC患者相比，肝转移患者从ICI治疗中获得的PFS获益较少，OS获益相似（PFS-HRs比值1.19；95%CI，1.02～1.39；P=0.029；OS-HRs比值1.10；95%CI 0.94～1.29；P=0.24）。

对于SCLC患者，与标准治疗相比，ICI对肝转移患者获得边际效应（OS HR，0.94；95%CI，0.73～1.23）。

与无肝转移的SCLC患者相比，有肝转移的SCLC患者从ICI治疗中的获益较少（OS- HR比值1.22；95%CI，1.01～1.46；P=0.036）。

在真实世界的数据分析中，肝转移可作为独立的预后风险因素。与无肝转移肺癌患者相比，接受ICI治疗的肝转移肺癌患者死亡风险增加21%（OS HR，1.21；95%CI，1.17～1.27；P＜0.0001）。亚组分析证实，这种相关性不受种族（亚洲人vs西方人）或治疗线次数的影响。

对NSCLC 患者，肝转移的存在，并不显著影响ICI治疗的OS获益。然而，少量数据表明，肝转移限制了SCLC患者OS获益的程度。在临床实践中，对于接受ICI治疗的肺癌患者，肝转移可能是独立的预后风险因素。

最佳PD-1/PD-L1抑制剂或联合治疗有待探索

众所周知，肝脏具有免疫调节特性，具有接受MHC不匹配同种异体移植物的独特能力。肝脏固有的免疫耐受特性，可导致肿瘤肝转移的免疫抑制微环境，从而限制免疫治疗的疗效。可能的潜在机制之一是肝脏非实质细胞，包括肝星状细胞（HSC）、巨噬细胞（Kupffer细胞）、树突状细胞和肝窦内皮细胞（LSEC），以致耐受方式向T细胞呈递抗原，并最终耐受或删除这些异特异性T细胞。

既往的一项荟萃分析，考察了PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对有或无肝转移的NSCLC患者的疗效，结果显示两组患者在OS方面的治疗效果相当，这与上述研究结果一致。然而，既往的这项荟萃分析仅纳入8项研究，所有研究均纳入NSCLC患者，且并未探索其他方案，如ICI单药或双重免疫治疗。因此，上述研究为ICI治疗NSCLC肝转移患者的疗效，提供了更多证据。

此外，研究人员从迄今为止所有可用的随机对照研究中提取了有肝转移的SCLC患者ICI治疗的生存数据。据研究人员所知，此类分析以前从未进行。此外，荟萃分析仅限于来自RCTs的数据集，可能缺乏外部有效性。在这项研究中，研究人员对真实世界的数据进行了全面分析，证实肝转移是接受ICI治疗肺癌患者的独立预后因素。研究人员认为自己进行的该研究更可靠，因为纳入了更多数量的RCTs和观察性研究，从而产生了更大的数据集进行分析。

在该项对RCTs的亚组分析中，ICI治疗显著改善了无肝转移患者的OS。对于肝转移患者，在二线或后线治疗环境中，对于NSCLC和SCLC患者，ICI有边缘效应的疗效。就二线或后线治疗而言，研究人员进行了一项适当的检测，以比较有肝转移组和无肝转移组的生存获益，疗效差异仅存在于SCLC患者中。

值得注意的是，对于后续治疗环境中的亚组分析，只有两项研究的数据可用。因此，由于所纳入研究数量有限，应谨慎解释分层结果。此外，不同的方案可能导致免疫治疗产生不同的治疗效果。例如，在IMpower150研究中，ABCP方案（即阿替利珠单抗+贝伐单抗+CT）的治疗获益，在有肝转移的NSCLC患者中更为明显，但与无肝转移的患者相比，差异不具统计学显著性。然而，在上述荟萃分析中，由于研究有限以及研究中纳入了多种免疫治疗方案，因此无法根据治疗方案进行亚组分析。

有证据表明，有肝转移的肺癌患者预后较差，且医疗费用较高。因此，针对此类患者制定控制方案是必要的。到目前为止，还没有足够的证据来确定哪种PD-1或PD-L1抑制剂更适合肝转移的肺癌患者。在最近一项针对9项RCTs进行的网状荟萃分析中，在OS和PFS方面，帕博利珠单抗+化疗和阿替利珠单抗+贝伐单抗+化疗治疗NSCLC肝转移患者的疗效最佳。基于这些结果，应进行大规模的头对头研究，以找到适合这类患者的最佳方案。

同时，基于肺癌肝转移患者的具体临床特征，应考虑一些可能有潜力改善ICI疗效的联合治疗策略。例如，一种作用于抗血管内皮生长因子（VEGF）的抗血管生成剂已被批准用于治疗肺癌。ECOG4599研究是证明贝伐单抗联合化疗治疗肺癌有效性的第一项大型III期临床研究，表明肝转移患者在联合治疗后的生存比总人群更佳（OS HR分别为0.68 vs 0.79）。

此外，随着免疫治疗时代的到来，IMpower150研究的最终报告显示，对于肝转移的非鳞状NSCLC，阿替利珠单抗联合贝伐单抗具有协同作用。2021年澳大利亚的一项回顾性研究也证明了IMpower150研究方案在临床环境中的可行性。此外，其他治疗措施，如免疫调节药物和放疗也显示出临床潜力。

总之，根据对RCTs进行的分析，尽管与没有肝转移的患者相比，肝转移患者可能PFS获益更少，但肝转移的存在不应将NSCLC患者排除在ICI治疗之外。对于SCLC患者，一些研究的数据表明，肝转移的存在，可能ICI治疗的疗效降低。此外，在临床实践中，肝转移应被认为是接受ICI治疗的晚期肺癌患者预后不良的预测因素。迫切需要更多的临床研究，来为肝转移的晚期肺癌患者寻找最佳治疗方案。

（选题审校：李欣亚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Front Oncol. 2022 Oct 18;12:978069.
Liver metastases and the efficacy of immune checkpoint inhibitors in advanced lung cancer: A systematic review and meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36330494/