帕博利珠单抗的群体药代动力学（Pop-PK）分析是基于临床研究。然而，真实世界中的人群，远比临床研究中更复杂多样。

2022年11月，发表在《Lung Cancer》的一项研究，在日本非小细胞肺癌（NSCLC）人群中进行了一项真实世界中帕博利珠单抗的Pop-PK分析，并分析了暴露、治疗效果和生存率的关系。

帕博利珠单抗合理使用还有优化空间

免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为癌症治疗的新支柱，改善了许多种类癌症的长期生存情况。

帕博利珠单抗单药或联合化疗，已成为NSCLC的标准治疗。其疗效良好毋庸置疑，但确切的疗效生物标志物仍有待探索，且还需注意其免疫相关不良事件（irAE）的毒性特征。

对于常规化疗药物，血药浓度与疗效和不良事件的关系，已被充分认识。对于ICI，已经基于参与临床研究患者的药代动力学（PK）数据，进行了群体药代动力学分析（Pop-PK），以优化剂量。帕博利珠单抗1期研究使用了三种基于体重的给药剂量。根据Pop-PK分析，采用了固定剂量200 mg Q3W，最近还批准了400 mg Q6W给药方案。

然而，Pop-PK分析使用的数据主要来自适合参加临床研究的器官功能良好的西方年轻人群。在临床实践中，帕博利珠单抗可用于器官功能障碍患者、老年人以及有恶病质等代谢紊乱的患者。因此，临床中帕博利珠单抗的PK很可能偏离Pop-PK分析。

最近的研究表明，恶病质是帕博利珠单抗治疗NSCLC患者不良预后因素，可能影响帕博利珠单抗清除率（CL），但对此的研究还不够深入。利用真实世界数据考察帕博利珠单抗PK与疗效的关系，有助于在临床实践中合理使用该药物，并阐明恶病质等特殊人群的真实特点。

真实世界研究：治疗早期CL降低 应答和生存可能更优

发表在《Lung Cancer》的该项研究，对日本的NSCLC患者进行了Pop-PK分析，并分析了暴露、治疗效果和生存率的关系。

纳入76例患者的270份血样，这些患者在2017年3月～2018年12月接受帕博利珠单抗200 mg Q3W治疗。

在这一人群中，估计中位CL为0.104 L/d，约为西方历史数据的一半（0.22～0.257 L/d）。

总体上，帕博利珠单抗的CL随时间推移而减少，一些人群在治疗早期显示CL增加，而另一些人群显示CL随时间推移而减少。

将随时间变化的CL按四分位数分层时，CL降低组的治疗应答和生存显著优于CL升高组，尽管该组包含更多的恶病质患者。

详细分析提示，帕博利珠单抗治疗应答的患者人群总体状况改善，蛋白质分解代谢降低，CL进一步降低。

因此，在帕博利珠单抗治疗中获益的人群，在治疗早期CL可能降低，这可能是一个预测和预后因素。

体型较小患者帕博利珠单抗有过量可能

该研究对真实世界中的日本NSCLC患者进行了帕博利珠单抗的Pop-PK分析。患者人群包括PS≥2的9例患者（12%）和三线或更后线接受帕博利珠单抗治疗的6例患者（8%）。

该研究将参与者按照相对CL[rCL，rCL=CL2（第3周期的CL）/CL1（第1周期的CL）]四分位数分层为4组，从低到高分别为Q1、Q2、Q3、Q4。通过评估rCL，发现Q1队列具有更好的疗效和生存，而Q1队列中包括不少格拉斯哥预后评分（GPS）2的恶病质患者。

帕博利珠单抗血清浓度在Q1和Q4之间相似，血药浓度与疗效和生存率之间无明显的相关性。这些结果提示，Q1队列良好的疗效和生存不是由于帕博利珠单抗的血清浓度或帕博利珠单抗的CL降低。相反，可能是由于帕博利珠单抗的治疗作用导致蛋白质分解代谢减少和恶病质改善，从而降低了帕博利珠单抗的CL。在治疗有效的人群中发现CL降低，这提示rCL可能有助于预测帕博利珠单抗的预后。

在这项研究中，日本人群估计CL为0.104 L/天，约为西方人历史数据的一半（0.22～0.257 L/天）。本研究考察了帕博利珠单抗剂量从2 mg/kg Q3W变为200 mg Q3W时，按体表面积的曲线下面积比率，发现在体表面积较小的人群中，曲线下面积增加了3倍，这表明体型较小的患者有帕博利珠单抗过量的可能性。

在日本，anamorelin最近被批准用于治疗与NSCLC、胃癌、胰腺癌和结直肠癌相关的癌症恶病质。anamorelin联合帕博利珠单抗是否能改善恶病质，以及帕博利珠单抗的PK和治疗效果尚需进一步研究。

总之，由于体型差异，日本患者对帕博利珠单抗的暴露高于西方患者，并且治疗早期CL的变化可能指示治疗应答和生存。

（选题审校：吴紫阳 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lung Cancer. 2022 Nov;173:35-42.
Early change in the clearance of pembrolizumab reflects the survival and therapeutic response: A population pharmacokinetic analysis in real-world non-small cell lung cancer patients
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36116168/