对于间变淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，新一代ALK抑制剂已因各种碾压克唑替尼的优势，成为一线用药。然而，这些新一代ALK抑制剂之间缺乏头-对-头比较。2021年4月，发表在《Cancers (Basel)》的一项系统评价和网络荟萃分析，将新一代ALK抑制剂的疗效和安全性进行了排名。

虽均优于克唑替尼 但新一代ALKI之间未决出胜负

过去20年，NSCLC治疗取得巨大突破，小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成剂和免疫检查点抑制剂等药物相继面世。然而，肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因，晚期患者预后不佳。如何改善晚期NSCLC患者的生存，仍是一项重大临床挑战。

已确定一些可靶向的驱动基因突变，最常见是表皮生长因子受体（EGFR）突变和ALK重排，它们通常互斥。这些靶向基因突变的发现，促使肺癌治疗，从传统细胞毒性疗法时代，过渡到个性化使用小分子抑制剂的精准医疗时代。在这些驱动基因突变中，5%～8% NSCLC患者存在ALK重排，并且多数为从不吸烟的年轻人。

ALK重排通常与低龄、从不吸烟和脑转移倾向相关，通常意味着预后不良。然而，多项大型临床研究已经证实，ALK抑制剂（ALKIs）能给晚期NSCLC患者带来良好生存获益。2015年，首个用于晚期NSCLC的ALKI克唑替尼获FDA批准。然而，克唑替尼治疗期间ALK基因二次突变发生率高，限制了该药的临床应用。

克唑替尼一线治疗的患者，由于继发ALK基因突变从而产生耐药，终究会进展。最近，多种新一代ALKIs已上市，包括阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼和洛拉替尼，且具有不同抗ALK基因突变谱。除了有克服特定ALK二次突变能力外，新一代ALKIs，包括塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和恩沙替尼，在II期研究中均显示对克唑替尼难治性患者显著应答和有生存获益。已经有多项大规模III期随机对照研究（RCT）确定，未经治ALK阳性患者一线使用新一代的ALKIs，多数临床疗效、中枢神经系统渗透性和安全性均更好。因此，新一代ALKIs已成为未经治ALK阳性患者的一线治疗，临床疗效都优于克唑替尼。然而，这些新一代ALKIs尚缺乏头-对-头比较。

新一代ALKIs网络荟萃分析 洛拉替尼和低剂量阿来替尼胜出

发表在《Cancers (Basel)》的该项系统评价和网络荟萃分析，在未经治ALK阳性患者中，对新一代ALKIs在PFS、ORR和AEs方面的情况进行了排名。此外，还对基线脑转移患者的获益进行了亚组分析。

在PFS方面，新一代ALKIs均优于克唑替尼，但洛拉替尼和布格替尼AEs增加。

在所有治疗组中，尽管与阿来替尼高剂量（600 mg，每日2次）和低剂量（300 mg，每日2次）的成对比较中没有显著差异，但洛拉替尼排名第一的概率最高（SUCRA=93.3%，Prbest=71.8%）。

在基线脑转移亚组患者分析中，低剂量阿来替尼PFS最佳（SUCRA=87.3%，Prbest=74.9%）。尽管与其他ALKIs成对比较中没有显著差异，但洛拉替尼与ORR最佳排名相关（SUCRA=90.3%，Prbett=71.3%）。此外，低剂量阿来替尼的安全性最好（SUCRA=99.4%，Prbest=97.9%）。

因此，在总体人群和基线脑转移亚组中，洛拉替尼和低剂量阿来替尼的PFS和ORR分别最佳。在可用ALKIs中，低剂量阿来替尼的AEs风险最低。需要进一步头-对-头大规模III期RCT来验证这些结论。

ALK阳性肺癌治疗决策 该信息可靠

该项网络荟萃分析表明，与克唑替尼相比，所有新一代AKLIs的PFS和ORR都更长，而洛拉替尼在SUCRA排名分析中排名第一，其次是低剂量阿来替尼、高剂量阿来替尼、布格替尼和恩沙替尼。在成对比较中，洛拉替尼在PFS方面优于塞瑞替尼和布格替尼，但与低剂量和高剂量阿来替尼相比无显著差异。

在对基线脑转移人群进行的亚组分析中，低剂量阿来替尼PFS排名最高，其次是洛拉替尼、布格替尼和高剂量阿来替尼。一个出乎意料的发现是，在总体人群和基线脑转移患者中，低剂量阿来替尼的生存获益好于高剂量阿来替尼。值得注意的是，低剂量阿来替尼的所有数据都来自亚洲人群，在解释结果时需要考虑种族和遗传因素。

就3～5级不良反应而言，低剂量阿来替尼的安全性排名最高，其次是高剂量阿来替尼、克唑替尼、布格替尼和洛拉替尼。

研究人员认为，这项研究为临床医生和ALK阳性肺癌患者治疗决策提供了可靠和可行的信息。

（选题审校：李欣亚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Cancers (Basel). 2021 Apr 19;13(8):1966.
Systematic Review and Network Meta-Analysis of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibitors for Treatment-Naïve ALK-Positive Lung Cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33921762/