免疫检查点抑制剂破解了尿路上皮癌（UC）的治疗困境，但其长期有效性仍有待验证。2022年，发表在《Ann Oncol》的论文，更新了KEYNOTE-045和KEYNOTE-052随访长达5年的结果，再次证实帕博利珠单抗疗效持久，安全性可控。

PD-1抑制剂一线和二线治疗晚期UC效果佳 尚缺长期随访数据

随着免疫检查点抑制剂成为一线顺铂不耐受和铂化疗失败患者的既定选择，晚期UC的治疗前景发生了变化。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，其1类证据是，一线顺铂或卡铂化疗4～6个周期，实现疾病稳定（SD）后，可换药为avelumab维持治疗。然而，对于身体状态不佳或有特定合并症的患者，化疗的耐受性可能较差。

包括UC在内的多种肿瘤中，程序性死亡1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂显示长期应答和总生存期（OS）良好。在铂难治性转移性UC的III期研究KEYNOTE-045中，与多西他赛、紫杉醇或长春氟宁化疗相比，帕博利珠单抗治疗患者的OS显著延长。此外，与化疗相比，帕博利珠单抗治疗相关不良事件（AEs）发生率较低，安全性良好。基于这些数据，NCCN推荐帕博利珠单抗作为铂难治性转移性UC患者的标准治疗方案，为1类证据。

为了解决顺铂不耐受患者的一线替代治疗的需求，II期KEYNOTE-052研究证实，对于顺铂不耐受转移性UC，帕博利珠单抗一线治疗客观缓解率（ORR）为28.6%，中位持续缓解时间（DOR）为30.1个月。基于这些数据，FDA批准帕博利珠单抗用于铂不耐受转移性UC，欧洲药品管理局批准其用于治疗PD-L1 CPS≥10的顺铂不耐受转移性UC。鉴于免疫疗法在其他癌症中具有长期持久控制疾病的潜力，长期随访数据有助于证实帕博利珠单抗是否持久改变有挑战的晚期UC的结局。

5年随访数据来了：帕博利珠单抗疗效持久 安全性可控

发表在《Ann Oncol》的这篇论文，更新了KEYNOTE-045和KEYNOTE-052随访长达5年的数据。

在KEYNOTE-045中，以1:1的比例，将含铂化疗进展的转移性UC患者，随机分配至帕博利珠单抗或研究者选择的紫杉醇、多西他赛或长春氟宁。主要终点为盲法独立中心（BICR）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评估的无进展生存期和OS。

在KEYNOTE-052中，铂不耐受的转移性UC患者接受帕博利珠单抗一线治疗。主要终点是BICR根据RECIST v1.1评估的ORR。

KEYNOTE-045中共有542例患者（帕博利珠单抗，n = 270；化疗，n=272）被随机分组。中位随访时间为62.9个月（范围58.6～70.9个月；数据截止日期2020年10月1日）。

48个月时，帕博利珠单抗的总生存率为16.7%，化疗组为10.1%；无进展生存率分别为9.5%和2.7%。帕博利珠单抗的DOR为29.7个月（范围1.6+～60.5+月），化疗为4.4个月（范围1.4+～63.1+月）；36个月DOR率分别为44.4%和28.3%。

KEYNOTE-052共纳入370例患者。中位随访时间为56.3个月（范围51.2～65.3个月；数据截止日期2020年9月26日）。确认的ORR为28.9%（95%CI，24.3～33.8），中位DOR为33.4个月（范围1.4+～60.7+个月）；36个月DOR率为44.8%。

在两项研究中，帕博利珠单抗治疗相关AEs多数为1级或2级，且可控，与既往报道一致。

以上结果表明，在约5年的随访中，在铂耐药转移性UC患者的二线治疗和顺铂不耐受患者一线治疗中，帕博利珠单抗治疗继续显示出持久疗效，且没有发现新的安全信号。

帕博利珠单抗再挑战 显示出希望

与在相同背景下其他免疫治疗的结果相比，KEYNOTE-045结果良好。在II期研究CheckMate 275中，在随访至少33.7个月（N = 270）后，纳武利尤单抗表现出持久的抗肿瘤活性。所有治疗患者的ORR为20.7%，中位OS为8.6个月（36个月，22.3%），中位DOR为20.7个月。

KEYNOTE-052是最大规模的免疫治疗单药治疗未经治顺铂不耐受转移性UC患者的研究，结果与先前在类似患者群体中进行的其他免疫检查点抑制剂的研究一致。

在其他类型肿瘤中，初始治疗有应答随后经历疾病进展的患者中，帕博利珠单抗再治疗显示出有希望的活性。研究人员指出，KEYNOTE-045中（45%；3例完全缓解，2例部分缓解）和KEYNOTE-052（50%；1例完全缓解，4例部分缓解）再治疗的有效率，与其他研究相当，与首次治疗相比，没有观察到新的安全信号。虽然样本量非常小，但在其他肿瘤类型中观察到的应答表明，在疾病进展后使用帕博利珠单抗进行第二个疗程治疗，可能对许多在第一个疗程治疗后无疾病进展和停止治疗后疾病进展的患者有益。

另外，KEYNOTE-045和KEYNOTE-052的探索性分析检验了T细胞炎症基因表达谱（TcellinfGEP）、肿瘤突变负担（TMB）和上皮间质移行细胞/基质相关基因表达（基质标记）是否与帕博利珠单抗单药治疗晚期UC的结局相关。在KEYNOTE-052中，PD-L1、TMB和TcellinfGEP与结局显著改善相关，而在KEYNOTE-045中，只有TMB和TcellinfGEP与结局改善相关。此外，在KEYNOTE-045中，接受化疗的患者，没有生物标志物与任何结局一致相关。有必要对生物标志物作为治疗应答的预测因素进一步研究。

总之，在最后一名患者入组后约5年，在铂不耐受患者的一线治疗中和铂耐药患者的二线治疗中，帕博利珠单抗均继续表现出持久的抗肿瘤活性，安全性可控。在KEYNOTE-045纳入的铂耐药或铂难治性晚期UC患者中，帕博利珠单抗的OS获益仍优于化疗，为I类证据。帕博利珠单抗一线治疗仅限于铂不耐受患者。

（选题审校：吴紫阳 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Ann Oncol. 2022 Dec 6;S0923-7534(22)04760-3.
Efficacy and safety of pembrolizumab in metastatic urothelial carcinoma: results from KEYNOTE-045 and KEYNOTE-052 after up to 5 years of follow-up
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36494006/