20岁少女，此前无诱因出现四肢皮肤瘀点，伴间断齿龈渗血，未予诊治。随后不久出现发热，体温最高39℃，伴咽痛，就诊于外院，诊断“急性早幼粒细胞白血病”。为进一步治疗收笔者入院，如何诊治？

一、简要病史

患者，女性，20岁，2016-12下旬无诱因出现四肢皮肤瘀点，伴间断齿龈渗血，未予诊治。2016-12-31患者出现发热，体温最高39℃，伴咽痛，就诊于外院，诊断“急性早幼粒细胞白血病”。为进一步治疗于2017-01-04收入院。既往体健，否认妊娠史、输血史及手术外伤史，否认家族性遗传性疾病史，无特殊用药史。

二、辅助检查

（一）体格检查

入院时体温36.5℃，脉搏92次/min，呼吸21次/min，血压122/74mmHg，体重50kg，贫血貌，全身散在暗红色皮肤瘀点瘀斑，压不褪色，浅表淋巴结未触及肿大，双侧扁桃体Ⅱ°肿大，齿龈少量渗血，胸骨压痛阳性，余未见阳性体征。

（二）实验室检查

1.血常规
WBC 16.94×109/L，RBC 1.76×1012/L，Hb 59g/L，PLT 45×109/L，幼稚细胞40%。

2.凝血功能筛查
PT 16.0s，PTA 59.8%，INR 1.35，APTT 34.0s，Fbg 1.02g/L，TT 14.6s，FDP 56.10µg/mL，D-Dimer 4 740µg/L，AT-Ⅲ110.70%。

3.骨髓细胞学检查
提示急性早幼粒细胞白血病；免疫分型提示急性髓系白血病；融合基因检测PML/RARα阳性；染色体核型分析（R带+G带）47，XX，+8，t（15；17）（q22；q21）［15］/46，XX［3］；基因突变检测为阴性。

（三）影像学检查

胸部平片：心肺未见明显异常。

三、诊疗经过

入院后给予维甲酸、亚砷酸联合柔红霉素诱导分化治疗。临床为纠正低纤维蛋白原血症于2017-01-04及2017-01-05分别输注FFP 5U，纤维蛋白原波动在1.0g/L左右。临床拟继续给予FFP输注，输血科主动进行干预，给予如下会诊意见：患者目前存在明显皮肤黏膜出血症状，血小板与纤维蛋白原数量均显著低于正常，先后2次按10mL/kg给予FFP输注后纤维蛋白原未达目标值。建议治疗原发病的同时，交替输注冷沉淀及单采血小板，使纤维蛋白原达到1.5g/L以上，血小板计数维持在30×109/L以上。临床科室接受会诊意见，2017-01-06及2017-01-12分别输注冷沉淀6U，2017-01-09及2017-01-15各输注单采血小板1个治疗剂量，患者出血症状逐渐减轻，监测血常规及凝血功能逐渐恢复，2017-02-10复查骨髓完全缓解。

四、相关知识链接

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是急性髓系白血病的一种特殊类型，即FAB分型的M3，90%以上APL具有特征性的细胞遗传学异常t（15；17）（q22；q12），经典的发病机制即为15号染色体上的早幼粒细胞白血病基因（PML）和17号染色体上的维甲酸视黄醇受体α基因（RARα）易位，形成PML-RARα融合基因并编码产生PML-RARα蛋白，后者阻滞粒细胞的分化与成熟，最终导致APL的发生［1］。APL由于其特殊的细胞学特点，往往具有严重的出血倾向，即使使用维甲酸，诱导期早期出血死亡率仍保持在较高水平［2］。

APL是临床较为常见的一种白血病类型，初发病例往往合并严重的出血倾向，属于内科急症之一。APL的出血机制非常复杂，除了血小板数量减少及功能障碍外，目前认为主要与APL细胞中高表达的组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）、膜联蛋白α2引起的初级纤溶亢进相关性最大［3-4］，部分患者可快速进展为弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），文献报道初发APL患者中DIC发生率可高达27%~80%［5］，DIC和/或纤溶亢进导致的严重出血是APL早期死亡率高的主要原因，同时也是治疗的主要障碍，但如果治疗及时，并且安全渡过早期的出血危险期，APL被认为是可“治愈”的一种白血病［6-7］。根据中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南建议［8］，APL患者合并凝血功能障碍和明显出血者应维持血小板≥30×109/L，纤维蛋白原>1500mg/L。

五、案例点评

本案例属于初发APL，凝血异常主要表现为血小板减少、低纤维蛋白原血症、纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物增多，在凝血异常纠正之前，患者随时可能因严重出血并发症而死亡。临床在给予维甲酸、亚砷酸联合柔红霉素诱导治疗的同时，拟通过输注FFP来纠正低纤维蛋白原血症，但效果不佳。而此时由于疾病本身的特点及药物导致的骨髓抑制作用，患者血小板亦降至30×109/L以下，当临床再次申请血浆时输血科进行主动干预，考虑到纤维蛋白原、凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，PCC）及单采血小板均不能随时获取而患者单纯输注血浆效果差，建议交替输注冷沉淀及血小板，以保证纤维蛋白原与血小板在同一时期内至少有一项达到指南要求。临床科室按照该方案给予输血支持后患者凝血异常逐步得到纠正，为诱导分化治疗的成功创造了有利条件。

该案例提示：在临床工作中对于输血疗效未达预期者，一定要及时调整输血治疗方案，尤其对于初发APL患者，有效的输血支持是纠正凝血异常、降低早期死亡率、保障治疗成功的关键。输血方案的合理性至关重要，当血液制品供应不受限时，应尽量保证血小板与纤维蛋白原同时维持于指南推荐的标准数值之上以降低患者的出血风险。但若血液制品供应受限时，则必须根据实际情况随时调整输血方案，以保证诱导分化治疗的顺利进行。

参考文献

1. ILAND H J，BRADSTOCK K，SUPPLE S G，et al. All-trans-retinoic acid，idarubicin，and IV arsenic trioxide as initial therapy in acute promyelocytic leukemia（APML4） ［J］. Blood，2012，120（8）：1570-1580.
2. MANTHA S，GOLDMAN D A，DEVLIN S M，et al. Determinants of fatal bleeding during induction therapy for acute promyelocytic leukemia in the ATRA era［J］. Blood，2017，129（13）：1763-1767.
3. BREEN K A，GRIMWADE D，HUNT B J. The pathogenesis and management of the coagulopathy of acute promyelocytic leukaemia［J］. Br J Haematol，2011，156（1）：24-36.
4. AVVISATI G. Coagulopathy in APL：a step forward［J］？Blood，2012，120（1）：4-6.
5. CHANG H，KUO M C，SHIH L Y，et al. Clinical bleeding events and laboratory coagulation profiles in acute promyelocytic leukemia［J］. Eur J Haematol，2012，88（4）：321-328.
6. PARK J H，QIAO B，PANAGEAS K S，et al. Early death rate in acute promyelocytic leukemia remains high despite all-trans retinoic acid［J］. Blood，2011，118（5）：1248-1254.
7. COOMBS C C，TAVAKKOLI M，TALLMAN M S. Acute promyelocytic leukemia：where did we start，where are we now，and the future［J］. Blood Cancer J，2015，5（4）：e304.
8. 中华医学会血液学分会，中国医师协会血液科医师分会. 中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2014年版）［J］. 中华血液学杂志，2014，35（5）：475-477.

（环球医学编辑：常路）