76岁女性，因“突发言语含糊、口角歪斜伴左侧肢体无力1天”入院。完善相关检查后，诊断为脑梗死（心源性栓塞型）、房颤等。此外，该患者检查后提示肾功能中度不全。该患者抗凝方案的启动时机是何时？针对该患者如何制订抗凝治疗方案？

一、病例介绍

患者女，76岁。因“突发言语含糊、口角歪斜伴左侧肢体无力1天”于2018年6月1日入院。

现病史：5月31日16：50患者于家中突发言语含糊、口角歪斜，伴左侧肢体无力，症状45分钟内逐渐加重，至急诊查头颅CT示脑内多发腔隙性梗死灶，老年脑。诊断为“脑梗死”，建议行溶栓治疗，告知溶栓获益及风险后家属选择保守治疗，遂予阿司匹林100mg，p.o.，q.d.抗血小板，阿托伐他汀20mg，p.o.，q.n.调脂，银杏达莫20ml，i.v.gtt.，q.d.联合长春西汀20mg，i.v.gtt.，q.d.改善脑缺血等对症支持治疗。夜间24：00上述症状较前有所加重，NIHSS 9分，为求进一步诊治收入院。

既往史：高血压病史7年余，长期予以苯磺酸氨氯地平片5mg，q.d.，p.o.治疗，血压控制可。否认烟酒等不良嗜好；否认糖尿病、冠心病病史；否认食物、药物及其他过敏史。

入院查体：T 36.8℃，P 91次/min，心律不齐，R 12次/min，BP 162/109mmHg，身高160cm，体重55kg。神志清醒，对答可，查体配合欠佳，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，无凝视，无视野缺损，左侧鼻唇沟变浅，额纹对称，闭目可，伸舌左偏。左侧肢体肌张力升高，左上肢肌力1级，左下肢肌力1级；右上肢肌力4级，右下肢肌力4级。左侧腱反射稍亢，右侧腱反射正常；左侧巴氏征阳性，右侧巴氏征疑似阳性。健侧共济尚可，感觉检查配合欠佳，左侧痛觉稍减退。

辅助检查：Cr 130μmol/L（Ccr 28.3ml/min）。凝血功能、血常规、尿常规、肝功能、血电解质、血糖、血脂均正常。

入院诊断：脑梗死（TOAST分型：心源性栓塞型）；高血压（2级，很高危）；心房颤动。

主要治疗过程：患者入院予阿司匹林肠溶片100mg，p.o.，q.d.抗血小板聚集；阿托伐他汀钙片20mg，p.o.，q.d.稳定斑块；泮托拉唑钠肠溶胶囊40mg，p.o.，q.d.抑酸护胃；苯磺酸氨氯地平片5mg，p.o.，q.d.降压。完善颅脑磁共振成像、磁敏感加权成像、颈部动脉彩超、动态心电图等检查，脑梗死伴心房颤动诊断明确。对栓塞/出血风险进行评估，该患者女性，年龄＞75岁，合并高血压、卒中，CHA2DS2-VASc评分为6分，属于高栓塞风险人群；患者年龄＞65岁，合并卒中、高血压（SBP＞160mmHg），出血评分为3分，属于高出血风险人群。患者鼻饲中，无法吞咽，停用阿司匹林抗血小板治疗，启用抗凝治疗，选择利伐沙班。D4检查Cr 99μmol/L（Ccr 37.1ml/min）提示患者肾功能中度不全（CKD3期），给予利伐沙班15mg，p.o.，q.d.。D8复查头颅MRI无出血症状，患者病情逐渐稳定好转后出院。

二、重点问题

问题1：该患者抗凝方案的启动时机是何时？
问题2：针对该患者如何制订抗凝治疗方案？

三、重点问题分析

1.该患者抗凝方案的启动时机是何时？

正确把握抗凝启动时机，是缺血性卒中合并非瓣膜病房颤患者达到抗凝治疗获益与风险平衡的关键环节。关于口服抗凝药物启用时机，《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》［1］推荐：对于大部分缺血性卒中/TIA合并房颤患者，建议在发病后14天内启动口服抗凝治疗。指南推荐的口服抗凝药物启用时机较为宽泛，临床可操作性不佳，在临床应用中，多以2018年欧洲心律学会（EHRA）非瓣膜病房颤患者应用非VKA口服抗凝药物指南［2］推荐的意见实施，遵循“1-3-6-12”原则。推荐口服抗凝药物的启动时机取决于梗死灶范围大小和卒中严重程度，卒中严重程度应用NIHSS进行评估：TIA患者1天后开始服用口服抗凝药物，对于已服用抗凝药物患者可以继续服用；轻度卒中（NIHSS＜8分）患者3天后开始服用口服抗凝药物，或影像检查（CT或MRI）排除ICH后开始；中度卒中（NIHSS 8～16分）患者起病6～8天后排除ICH启动口服抗凝药物治疗；重度卒中（NIHSS＞16分）患者起病12～14天后排除ICH开始启动口服抗凝药物治疗。

该患者NIHSS评分9分属于中度卒中，急性事件后6～8天复查MRI，排除ICH后启用口服抗凝药物。由于DOACs起效快，应用DOACs启动抗凝治疗时不需要应用UFH或LMWH桥接治疗。

2.针对该患者如何制订抗凝治疗方案？

该患者此次卒中类型为心源性缺血性脑卒中，而针对房颤引起的血栓形成主要以抗凝治疗为主，区别于动脉粥样硬化型的抗血小板治疗；房颤患者易于左心耳形成血栓，血栓脱落引起的缺血性脑卒中是房颤患者致残致死率最高的并发症之一，长期合理应用抗凝药物有助于显著降低缺血性卒中的发生率。房颤患者栓塞、出血风险评估及抗凝策略是房颤抗凝治疗的主要内容。根据《中国心房颤动患者卒中预防规范（2017）》［3］及《2018 CHEST指南：房颤抗栓治疗》［4］（以下简称《指南》），卒中合并房颤患者应使用CHA2DS2-VASc评分系统评估房颤卒中风险，若无禁忌证，所有评分≥2分（女性≥3分）的房颤患者均应进行长期口服抗凝治疗，该患者女性，年龄＞75岁，合并高血压、卒中，CHA2DS2-VASc评分为6分，属于高栓塞风险人群；《指南》同样指出，房颤患者应使用HAS-BLED评分评估出血风险，该患者年龄＞65岁，合并卒中、高血压（SBP＞160mmHg），出血评分为3分，属于高出血风险人群，结合病史及评分应启动口服抗凝药物，并纠正增加出血风险的可逆因素，如高血压。

目前非瓣膜性房颤口服抗凝策略包括华法林和DOACs。有证据表明，SAMe-TT2R2评分可能预测INR控制不佳［5］，可根据SAMe-TT2R2积分选择DOACs或华法林，0～2分的患者可应用华法林治疗，＞2分时更换为DOACs。而该患者SAMe-TT2R2评分为4分（性别1分，既往病史1分，非高加索人2分），推荐使用DOACs作为卒中二级预防。并且与华法林相比，主要出血风险降低；且考虑到DOACs应用方面，无须常规监测，药物、食物相互作用较少，因此本患者更推荐应用DOACs。

目前我国常用的DOACs为直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班和直接凝血酶抑制剂达比加群酯。患者肾功能不全病史，5月31日Cr为130μmol/L，Ccr为28.3ml/min；6月4日Cr为99μmol/L，Ccr为37.1ml/min，因此本患者属于中度肾功能不全，肾功能不全增加房颤患者的卒中和出血风险。各DOACs体内肾脏代谢及清除途径各有不同。达比加群酯主要通过肾脏代谢，肾功能下降会增加达比加群酯的血药浓度；并且患者目前为鼻饲，无法吞咽，达比加群酯不能拆开胶囊服用，故该患者不建议选择达比加群酯。而利伐沙班只有约1/3以活性药物原型的形式直接从肾脏排泄，其余2/3经肝脏代谢分解。利伐沙班是唯一对肾功能不全特定剂量进行前瞻性验证的DOACs，ROCKET AF研究［6］中纳入21%中度肾功能不全患者，结果表明，利伐沙班可有效保护肾功能不全的房颤患者，且显著降低其致死性出血事件风险61%。根据《EHRA非瓣膜病房颤患者应用非维生素K拮抗剂口服抗凝药物指南》［2］与利伐沙班说明书，对于肾功能异常的患者，根据肾功能不全分级调整给药方案并定期复查肾功能：轻度肾功能不全（Ccr 50～80ml/min）20mg，q.d.，每年复查肾功能；中度肾功能不全（Ccr 30～49ml/min）15mg，q.d.，每半年复查肾功能；重度肾功能不全（Ccr 15～29ml/min）慎用15mg，q.d.，每3个月复查肾功能；肾衰竭（Ccr＜15ml/min）不建议应用。故针对该患者情况，高龄（＞75岁）且肾功能中度不全，启用利伐沙班抗凝推荐剂量为15mg，q.d.，与食物同服。

四、治疗体会

本病例为心源性脑卒中伴中度肾功能不全患者服用利伐沙班抗凝治疗脑卒中的报道，经CHA2DS2-VASc栓塞风险评分及HAS-BLED出血风险评分，患者为高栓塞/高出血风险分级，中度卒中，推荐急性事件6～8天后排除ICH启用口服抗凝药物作为卒中二级预防，结合患者情况，中度肾功能不全者使用利伐沙班15mg，q.d.抗凝，关注出血等不良反应。总之，抗凝策略的选择应遵循个体化原则，综合考虑患者血栓栓塞危险因素及出血风险、患者耐受性、偏好、药物价格、潜在的药物相互作用，以及其他临床特点（如肾功能）等来选择合适的抗凝药物，使抗凝药物的临床使用更为安全、有效、经济、可依从。

参考文献

［1］ 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014.中华神经科杂志，2015，48（4）：258-273.
［2］ STEFFEL J，VERHAMME P，POTPARA TS，et al.The 2018 European heart rhythm association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation.Eur Heart J，2018，20（8）： 1231-1242.
［3］ 张澍，杨艳敏，黄从新，等.中国心房颤动患者卒中预防规范（2017）.中华心律失常学杂志，2018，22（1）：17-30.
［4］ LIP GYH，BANERJEE A，BORIANI G，et al.Antithrombotic therapy for atrial fibrillation： CHEST guideline and expert panel report.Chest， 2018，154（5）： 1121-1201.
［5］ APOSTOLAKIS S，SULLIVAN RM，OLSHANSKY B，et al.Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin：the SAMe-TT2R2 score.Chest，2013，144（5）：1555-1563.
［6］ HANKEY GJ，PATEL MR，STEVENS SR，et al. Rivaroxaban compared warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack：a subgroup analysis of ROCKET AF.Lancet Neurol，2012，11（4）：315-322.

（随何欢 马春来）

（环球医学编辑：常路）

来源：《抗血栓药物治疗典型病例解析》
作者：张进华 刘茂柏
页码：107-111
出版：人民卫生出版社