复发或难治性儿童ALL 西罗莫司联合环磷酰胺和依托泊苷效果如何?
尽管有积极的治疗策略,复发/难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿的预后仍然很差。2022年10月,发表在《Haematologica》的TACL2014-001 I期试验显示,25 mg/m2的西罗莫司与环磷酰胺和依托泊苷的联合用药具有可接受的安全性。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导在ALL中通常失调。在复发/难治性ALL的儿童和青少年中开展mTOR抑制剂西罗莫司联合环磷酰胺和依托泊苷的TACL2014-001 I期试验。第1天和第8天静脉注射西罗莫司,第1~5天每天静脉注射环磷酰胺440 mg/m2和依托泊苷100 mg/m2。西罗莫司的起始剂量为7.5 mg/m2(DL1),逐渐增加至10 mg/m2(DL 2)、15 mg/m2(DL3)和25 mg/m2(DL4)。通过磷酸化流式细胞术分析来自治疗患者的外周血样本,测量PI3K/mTOR通路抑制。16例重度预处理患者入选,其中15例可评估毒性。1例接受DL3治疗的患者出现了4级胸膜和心包积液的单剂限制毒性。在DL3扩展或DL4队列中未发现额外的剂量限制毒性。在3例或3例以上患者中出现的3/4级非血液毒性包括发热性中性粒细胞减少症、丙氨酸氨基转移酶升高、低钾血症、粘膜炎和肿瘤溶解综合征,并且发生在所有剂量中。在所有剂量水平下均观察到有应答和完全应答,总应答率为47%,完全应答率为27%。药效学相关研究表明,在所有研究的患者中,PI3K/mTOR途径磷蛋白都受到剂量依赖性抑制。在复发/难治性ALL儿童中,剂量高达25 mg/m2的西罗莫司与环磷酰胺和依托泊苷的联合用药具有可接受的安全性。药效学实现了mTOR靶向抑制,并且似乎与西罗莫司剂量相关。未来下一代PI3K/mTOR通路抑制剂联合化疗的试验可能有助于提高复发/难治性ALL儿童的应答率。
(选题审校:胡杨 编辑:余霞霞)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
参考资料:
Haematologica. 2022 Oct 1;107(10):2295-2303.
Temsirolimus combined with cyclophosphamide and etoposide for pediatric patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia: a Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium trial (TACL 2014-001)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35112552/
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