2023年4月，中国学者发表在《Lung Cancer》的一项前瞻性、探索性临床研究显示，药代动力学（PK）指导下的帕博利珠单抗给药，临床疗效令人满意，安全性可控。

帕博利珠单抗固定剂量给药有改善空间

目前，非小细胞肺癌（NSCLC）的预后不佳，多数患者确诊时已是晚期。近年来，对于NSCLC的治疗，除了手术、辅助化疗和放疗外，免疫疗法日益崭露头角，帕博利珠单抗就是其中之一。

研究表明，帕博利珠单抗可以提高EGFR/ ALK野生型晚期NSCLC患者的生存率。目前，帕博利珠单抗单药或联合化疗已成为晚期NSCLC的标准治疗。目前，在NSCLC中，帕博利珠单抗的推荐给药方案为固定剂量200 mg，每21天一次。然而，该药的最佳剂量和使用周期，仍存在争议。

不同于细胞毒性药物，免疫检查点抑制剂（ICIs）不直接作用于肿瘤细胞，而是通过阻断T细胞增殖和活化的抑制信号，恢复T细胞功能。因此，最理想的评估帕博利珠单抗药效的方法是测量肿瘤组织浸润T细胞的PD-1占有率。但在临床实践中，该方法不可行，因为活检为侵入性，且并非所有患者都适合采集活检标本。

Renner等人发现，低剂量帕博利珠单抗就可实现PD-1受体最大占有率，增加剂量不会提高疗效。在KEYNOTE-001研究中，帕博利珠单抗的剂量范围为0.005 mg/kg～10 mg/kg。结果发现，帕博利珠单抗2 mg/kg可以达到最大抗肿瘤活性，且剂量越高血药浓度越高。然而，当药效学达到饱和时，PD-1受体饱和度不再有有显著变化。此外，在KEYNOTE-010研究中，帕博利珠单抗2 mg/kg组和10 mg/kg剂量组，临床疗效没有统计学差异。因此，对一些晚期NSCLC患者来说，固定剂量帕博利珠单抗200 mg可能存在用药过度，没有考虑其PK的差异。

此外，对于单克隆抗体（mAbs），由于多种因素的复杂相互作用，包括清除过程不同，如溶酶体分解代谢、靶点介导的药物清除等，个体间PK存在中等至高度变异性。

Li等人报告显示，随着帕博利珠单抗剂量增加，其清除率下降20%～30%，导致药物暴露增多。纳武利尤单抗也观察到了同样现象。因此，在整个治疗过程中，以固定剂量给药帕博利珠单抗可能并不科学。

另一方面，帕博利珠单抗的最佳给药频次，也值得重新考虑。饱和浓度下的平台期，帕博利珠单抗清除缓慢，为延长治疗间隔提供了理由。一项多中心回顾性研究表明，在接受帕博利珠单抗的晚期NSCLC患者中，延长给药间隔组的临床获益与标准组相似。Shin Hye Yoo也发现，低剂量纳武利尤单抗对NSCLC有效，值得考虑作为替代方案降低“经济毒性”。此外，最新研究发现，过度刺激白细胞介素2会导致CD8（+）T细胞耗竭，并导致免疫抑制。2020年美国国家综合癌症网络NSCLC临床指南，提醒临床医生警惕ICIs的长半衰期（约20天）。

此外，帕博利珠单抗的半衰期长主要是由于新生儿Fc受体（FcRn）的保护性循环造成。当血浆中的游离mAb被内吞到细胞内核体时，抗体与FcRn启动子区域的膜FcRn结合，这可以保护抗体不被溶酶体降解。mAb与FcRn一起运输到细胞膜表面后，它们失去结合并重新释放到血浆中。研究发现，在白种人群和日本人群中，FcRn启动子区域可变数目串联重复序列（VNTR）的多态性会影响FcRn与mAbs的结合能力。然而，FcRn-VNTR在中国人群中的分布尚未报道。

因此，考虑到临床获益持久和降低“经济毒性”的潜力，有必要进行药物监测，为个体化治疗决策提供依据，依据PK给药应该是一种更科学的给药模式。

中国最新研究：PK指导给药 疗效更优且安全性可控

发表在《Lung Cancer》的该项研究，在晚期NSCLC患者中，考察了PK指导的帕博利珠单抗给药的临床疗效和安全性。

这项前瞻性探索性研究在中山大学癌症中心招募晚期NSCLC患者。符合条件的患者随机分配至接受帕博利珠单抗200 mg，每3周1次，联合或不联合化疗，共4个周期，然后对于没有疾病进展（PD）的患者，根据帕博利珠单抗的稳态血药浓度（Css），以新的剂量-间隔给药帕博利珠单抗，直到PD。

研究人员将有效浓度（Ce）设定为15μg/ml，并根据帕博利珠单抗的Css使用以下公式计算新的剂量-间隔（T）：Css×21D=Ce（15μg/ml）×T。

主要终点指标是无进展生存期（PFS），次要终点指标是客观缓解率（ORR）和安全性。

此外，癌症中心将接受帕博利珠单抗200 mg，每3周1次，超过4个周期的晚期NSCLC患者定义为历史对照队列。帕博利珠单抗达到Css的患者接受了FcRn-VNTR区域的遗传多态性分析。

共33名患者接受帕博利珠单抗新的剂量间隔调整给药方案。帕博利珠单抗的Css范围为11.01～61.21μg/ml，30名患者需要延长给药间隔（22～80d），3名患者需要缩短给药间隔时间（15～20d）。

在PK指导的队列中，中位PFS为15.1个月，ORR为57.6%，而在历史对照队列中，中位PFS为7.7个月，ORR为48.2%。

两组患者的免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为15.2%和17.9%。

FcRn的VNTR3/VNTR3基因型，其帕博利珠单抗的Css显著高于VNTR2/VNTR3（p=0.005）。

由此，研究者认为，PK指导下的帕博利珠单抗给药临床疗效令人满意，毒性可控。同时，在PK指导下可减少帕博利珠单抗的给药频次，可能会降低“经济毒性”。

9成患者或需延长给药间隔

最大耐受剂量（MTD）是细胞毒性药物开发的剂量选择策略。由于帕博利珠单抗的治疗窗比传统化疗药宽很多，因此没有明确的剂量-反应关系，MTD有待确定。此外，mAbs的清除率随靶点和时间的不同而变化。该研究发现，大多数患者的Css超过了靶标饱和浓度（10µg/mL），高达90.9%（30/33）的患者需要延长给药间隔。这与帕博利珠单抗的PK模型和模拟一致。一些研究表明，在2 mg/kg～10 mg/kg范围内，帕博利珠单抗的疗效或安全性并不显著依赖于药物暴露。

根据该研究结果，PK指导的帕博利珠单抗给药的疗效和安全性令人鼓舞。该研究中，PK指导队列的中位PFS为15.1个月，而历史对照队列仅7.7个月。可能的原因如下。首先，由于帕博利珠单抗给药延迟或剂量＜200 mg或≤4个周期、经济问题和irAE，历史对照组中多达248名患者（81.6%）被排除在外。研究者发现，帕博利珠单抗治疗达到ORR的患者通常会延长给药间隔，而疾病稳定（SD）的患者通常不会因为担心临床疗效而推迟间隔。因此，根据纳入和排除标准，将延长给药间隔的疗效较好的患者排除在外，而将标签规定的200 mg每3周固定剂量给药的疗效较差的患者包括在内，这可能是PFS潜在偏倚的主要原因。其次，对照组中的许多患者没有足够样本进行PD-L1 TPS检测，PD-L1检测率不到PK指导队列的一半，并且PD-L1的检测方法不统一，这在一定程度上解释了本研究的结果。

这是一项小规模的观察性研究，仍然需要精心设计的前瞻性研究来证实PK指导下的帕博利珠单抗给药的疗效。

两组的irAE发生率相似，这与之前的研究一致。ICIs的机制是利用肿瘤免疫而非直接发挥细胞毒活性，因此irAE更多与患者的免疫力和个体易感性有关，而非与实际的药物暴露水平有关。

单克隆抗体的清除取决于多种复杂因素，其中FcRn的保护循环非常重要。本研究中发现，FcRn VNTR3/VNTR3患者的帕博利珠单抗浓度高于VNTR2/VNTR3的患者。但限于病例数少，很难得出这种基因多态性对疗效和副作用的影响，还需要足够样本量的研究进一步考察。

总之，该项研究表明，在晚期 NSCLC中，PK指导下的帕博利珠单抗给药临床疗效令人满意，毒性可控，还可能会降低“经济毒性”。

（选题审校：吴紫阳 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lung Cancer. 2023 Apr;178:183-190.
Clinical efficacy and safety of individualized pembrolizumab administration based on pharmacokinetic in advanced non-small cell lung cancer: A prospective exploratory clinical trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36868179/