45岁男性，病毒性乙肝，原发性肝癌多发骨转移，已行介入治疗11次，2周期FOLFOX方案化疗。全身化疗2周期后复查肿瘤标志物甲胎蛋白较前明显升高，随后口服索拉非尼治疗。此次入院复查，下一步如何用药？药学监护要点有哪些？

案例

患者，男，45岁，因“肝癌”于2014年8月30日入院。既往有吸烟饮酒史10余年，已戒除，否认药物、食物过敏史。

2010年1月当地医院CT示肝占位，行介入治疗11次。2014年3月24日骶髂关节及髋关节CT结果提示：骶骨右侧及双侧髂骨骨质破坏，考虑转移；双侧髋关节未见明显异常。全身骨ECT示：右侧骶髂关节及邻近髂骨放射性分布异常，考虑肿瘤骨转移。后2014年3—4月行右侧骶髂关节放疗（Dt 3000cGy/10F）。2014年5月17日—7月11日接受2周期FOLFOX方案化疗（奥沙利铂250mg d1；亚叶酸钙400mg d1～5；5-FU 800mg d1～5 q21d.）。2014年5月22日开始定期接受唑来膦酸4mg抗肿瘤骨转移治疗，2014年7月29日复查肿瘤标志物甲胎蛋白1635.43ng/ml，较前明显升高，2014年7月31日开始口服索拉非尼0.4g，b.i.d.治疗。

患者入院查体：体温36.5℃，呼吸18次/min，脉搏82次/min，血压162/103mmHg，未使用索拉非尼前血压为112～123/72～82mmHg，血常规示白细胞计数3.56×109/L，血小板计数69×109/L；血生化示：谷丙转氨酶43U/L；肿瘤标志物示：甲胎蛋白945.7ng/ml，癌胚抗原4.22ng/ml；血栓与止血检测、尿常规正常。

入院诊断为原发性肝癌PD（多发骨转移），病毒性乙型肝炎。

此次入院复查，继续索拉非尼分子靶向治疗，加用卡托普利片12.5mg，b.i.d.，患者长期服用替比夫定片0.6g，q.d.；阿德福韦酯10mg，q.d.抗病毒治疗。经治疗2周后，患者血压为108～129/66～88mmHg。

（一）治疗方案评估

1. 患者评估

（1）男性，45岁，病毒性乙型肝炎，临床诊断为：原发性肝癌PD（多发骨转移）。
（2）已行介入治疗11次，2周期FOLFOX方案化疗（奥沙利铂250mg d1；亚叶酸钙400mg d1～5；5-FU 800mg d1～5，q21d.）。
（3）全身化疗2周期后复查肿瘤标志物甲胎蛋白1635.43ng/ml，较前明显升高，随后口服索拉非尼0.4g，b.i.d.治疗。
（4）此次入院复查，甲胎蛋白较前明显下降，血压162/103mmHg，未使用索拉非尼前血压正常，未有高血压病史。

2. 治疗方案分析与选择

迄今为止，索拉非尼仍然是唯一获得批准的一线治疗晚期肝癌的分子靶向药物。常规推荐用法为400mg，p.o.，b.i.d.。该患者规律服用索拉非尼30天，甲胎蛋白较前下降，治疗有效，但出现血压升高，需权衡利弊使用。

替比夫定片、阿德福韦酯为核苷（酸）类似物抗病毒，具有强效低耐药特点，TACE治疗可能引起乙型肝炎病毒复制活跃，目前推荐在治疗前即开始应用抗病毒药物，抗病毒治疗还可以降低术后复发率。因此，抗病毒治疗应贯穿肝癌治疗的全过程。该患者的抗病毒治疗是规范的。

（二）药学监护要点

1. 药物治疗方案分析评价

（1）该患者引起高血压不良反应分析：

患者此次入院血压162/103mmHg，既往多次入院无高血压，2014年7月31日开始口服索拉非尼0.4g，b.i.d.治疗，出现血压异常，与用索拉非尼药物有合理的时间关系。此外，该患者此次血压升高，除索拉非尼外，就是长期服用替比夫定片、阿德福韦酯，后两者未有不良反应报道。因此，综合考虑为索拉非尼引起的不良反应，根据NCI-CTC（国际肿瘤通用毒性标准）分级，患者高血压为3级。

（2）索拉非尼引起高血压的预防与治疗：

目前尚无明确的降压药物推荐用于索拉非尼引起的高血压，但我们可以从一些临床前研究和回顾性分析中得到提示。一项动物研究结果显示，卡托普利不仅能够有效控制索拉非尼引起的高血压，而且还可以减轻索拉非尼对肾小管的损伤，减少蛋白尿的发生。另外一项回顾性分析结果显示，血管靶向药物引起的高血压可以用单一降压药物有效控制，但需要更高的起始剂量。目前常用的降压药物包括利尿剂、钙通道阻滞剂（CCB）、β受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）。ACEI和ARB类降压药有肾脏保护作用，因此推荐使用这类药物，尤其是合并蛋白尿的患者。CCB中的非二氢吡啶类如维拉帕米和地尔硫均属于细胞色素氧化酶CYP3A4抑制剂，而索拉非尼主要是在肝脏内通过CYP3A4介导的氧化作用进行分解代谢的。CCB中二氢吡啶类药物硝苯地平能够诱导VEGF分泌，因此在索拉非尼所致的高血压治疗中不推荐使用钙通道阻滞剂类降压药物。在治疗期间患者血压大于140/90mmHg或舒张压升高20mmHg时应开始降压治疗，降压的目标值是140/90mmHg，但如果患者合并心脏和肾脏不良事件的危险因素，如糖尿病和慢性肾病，则目标血压应该为130/80mmHg。该患者血压162/103mmHg，应开始降压治疗，并继续监测血压，若血压控制不理想，应立即停药，并及时请心内科医生会诊。

2. 患者教育

（1）索拉非尼

1）用药交代：①索拉非尼每次2片，每日2次，在饭后半小时内用水吞服。请于早餐后和晚餐后分别服用，这样能够保证两次服药间隔大于8个小时。空腹或伴低脂、中脂饮食服用，以一杯温开水吞服。②治疗过程中，如出现漏服，不要为了补上错过服用的药物而双倍吃药。这样可能会出现不可预料的不良反应。

2）不良反应监护：①手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI-CTC 1～2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药和/或对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重且反应持久的患者可能需要停用索拉非尼。②胃肠道穿孔较为少见。在使用索拉非尼的患者中报告出现胃肠道穿孔的不足1%。

（2）卡托普利片

1）用药交代：卡托普利片一次1片，每日2次，胃中食物可使本品吸收减少30%～40%，故宜在餐前1小时服药。

2）不良反应监护：①卡托普利片可引起非特异性气道超反应性、呼吸困难、支气管痉挛、持续性干咳、水肿。其中咳嗽多发生于夜间，或于夜间或平卧时加重，尤其是妇女或非吸烟者。如服药期间出现不适，及时联系医生。②皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗4周内，呈斑丘疹或荨麻疹，减量、停药或给抗组胺药后消失，7%～10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳性。如服药期间出现不适，及时联系医生。

3）注意事项：①卡托普利片可使血尿素氮、肌酐浓度增高，常为暂时性，在有肾病或长期严重高血压而血压迅速下降后易出现。国外文献和我国《ACEI在肾病中正确应用的专家建议》表明：用药初始2个月血肌酐可轻度上升（升幅＜30%），不需停药，但如升幅＞30%～50%，提示肾缺血，应停用ACEI或减量。②卡托普利片可能增高血钾，与保钾利尿剂合用时尤应注意检查血钾。

（桂玲　赵冰清　蔡爽　宋秋艳　付强　黄琰菁）

（环球医学编辑：常路）

来源：《肿瘤药物治疗的药学监护》
作者：杜光 国家卫生健康委医院管理研究所药事管理研究部 国家医院药事管理质量控制中心 吴永佩 颜青 高申
页码：127-129
出版：人民卫生出版社