淋巴瘤样肉芽肿是一种罕见的EB病毒相关B细胞淋巴增生性疾病，中位总生存期不到2年。2023年5月，发表在《Lancet Haematol》的一项开放标签单中心2期试验，调查了干扰素α-2b用于低级别淋巴瘤样肉芽肿和DA-EPOCH-R化疗用于高级别淋巴瘤样肉芽肿的活性和安全性。

目的：在本研究中，研究人员假设低级别淋巴瘤样肉芽肿是免疫依赖性的，而高级别淋巴瘤样肉芽肿病是非免疫依赖性的。在这一假设的基础上，研究人员调查了低级别疾病患者的新免疫疗法和高级别疾病患者标准化疗的活性和安全性。

方法：在这项开放标签、单中心、2期试验中，研究人员从美国国家癌症研究所招募了12岁或以上未经治疗或复发或难治性淋巴瘤样肉芽肿患者。低级别疾病患者接受剂量递增的干扰素α-2b，从每周3次皮下注射750万国际单位开始，持续到1年至最佳应答；高级别疾病患者接受6个周期的每3周静脉剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素和利妥昔单抗（DA-EPOCH-R）。依托泊苷的起始剂量为第1~4天（96小时）每天连续静脉输注50mg/m2；泼尼松为第1~5天每天两次口服60 mg/m2；长春新碱为第1~4天（96小时）每天连续静脉输注0.4mg/m2；环磷酰胺为第5天静脉750mg/m2；阿霉素为第1~4天（96小时）每天连续静脉输注10mg/m2；利妥昔单抗为第1天静脉375mg/m2。阿霉素、依托泊苷和环磷酰胺的剂量根据中性粒细胞和血小板的最低点增加或减少。初始治疗后有残留疾病或进行性疾病的患者交叉至替代治疗。首要终点指标为初始或交叉治疗后有总体应答的患者比例和5年无进展生存率。应答分析纳入所有进行再分期成像的参与者；安全性分析纳入所有接受任何剂量研究药物的患者。

结果：1991年1月10日~2019年9月5日，纳入67名患者（男性42人，63%）。45名患者接受了干扰素α-2b的初始治疗（其中16人交叉至DA-EPOCH-R），18人接受DA-EPOCH-R初始治疗（其中8人交叉至干扰素α-2a）；其中4人仅接受了监测。干扰素α-2b初始治疗后，总应答率为64%（28/44名可评估患者），其中61%（27/44人）完全应答，而干扰素α-2a交叉治疗后，总应答率为63%（5/8人），其中50%（4/8人）完全应答。DA-EPOCH-R初始治疗后，总应答率为76%（13/17人），其中47%（8/17人）完全应答，而DA-EPOCH-R交叉治疗后，总应答率为67%（10/15人），其中47%（7/15人）完全应答。干扰素α-2b初始治疗后，5年无进展生存率为48.5%（95% CI，33.2~62.1），干扰素α2b交叉治疗后为50.0%（15.2~77.5），DA-EPOCH-R初始治疗后为25.4%（8.1~47.2），DA-EPOCH-R交叉治疗后为62.5%（34.9~81.1）。接受干扰素α-2b治疗的患者最常见的3级或更严重的不良事件包括中性粒细胞减少症（27/51人，53%）、淋巴细胞减少症（24人，47%）和白细胞减少症（24人，47%）。接受DA-EPOCH-R治疗的患者4种最常见的3级或更严重的不良事件包括中性粒细胞减少症（29/33人，88%）、白细胞减少症（28人，85%）、感染（18人，55%）和淋巴细胞减少症（17人，52%）。13/51（25%）例接受干扰素α-2b治疗的患者和21/33（64%）例接受DA-EPOCH-R治疗的患者发生严重不良事件，包括5例治疗相关死亡：干扰素α-2b的1例血栓栓塞、1例感染和1例噬血细胞综合征，和DA-EPOCH-R的1例感染和1例噬血细胞综合征。

结论：干扰素α-2b对治疗低级别淋巴瘤样肉芽肿有效，从而减少向高级别疾病的进展，而高级别淋巴瘤样肉芽肿患者对化疗显示出预期的应答。据假设，EB病毒的免疫调节失控会导致化疗后出现低级别疾病，此时干扰素α-2b治疗是有效的。

（选题审校：胡杨 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：淋巴瘤样肉芽肿（LG）是一种与EB病毒（EBV）密切相关的B淋巴细胞增殖性疾病，病理上主要是以血管为中心并伴血管破环，以及EBV阳性的异形性B细胞和大量反应性T细胞为特点。临床上主要累及双侧中下肺部，其次常侵犯皮肤和中枢神经系统等。）

参考资料：
Lancet Haematol. 2023 May;10(5):e346-e358
Interferon alfa-2b in patients with low-grade lymphomatoid granulomatosis and chemotherapy with DA-EPOCH-R in patients with high-grade lymphomatoid granulomatosis: an open-label, single-centre, phase 2 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37011643/