2023年7月，荷兰学者发表在《Lancet Oncol》的荷兰结直肠癌组的一项开放标签、多中心、随机对照3期研究，比较了初始不可切除的肝转移的结直肠癌患者的一线全身治疗策略。

背景：初始不可切除的结直肠癌肝转移患者在通过诱导全身治疗使肿瘤大小缩小后，有可能达到根治性局部治疗的标准。本研究旨在比较目前最具活性的诱导方案。

方法：在这项开放标签、多中心、随机3期研究（CAIRO5）中，在46个荷兰中心和1个比利时二级和三级中心纳入了18岁或以上组织学证实为结直肠癌的患者，这些患者已知RAS/BRAFV600E突变状态，WHO体力状态为0~1，最初不可切除的结直肠癌肝转移。由肝脏外科医生和放射科医生组成的专家小组通过预先定义的标准，在基线和此后的每2个月对结直肠癌肝转移的可切除性或不可切除性进行集中评估。通过设盲的基于网络的分组程序，使用最小化技术集中进行随机分组。右侧原发性肿瘤部位或RAS或BRAFV600E突变肿瘤的患者被以1:1的比例随机分配至FOLFOX或FOLFIRI+贝伐珠单抗（A组）或FOLFXIRI+贝伐珠单抗（B组）。左侧和RAS和BRAFV600E野生型肿瘤患者被以1:1的比例随机分配至FOLFOX或FOLFIRI+贝伐珠单抗（C组）或FOLFOX和FOLFIRI+panitumumab（D组），每14天ICI，共12个周期。根据结直肠癌肝转移的可切除性、血清乳酸脱氢酶浓度、伊立替康vs奥沙利铂的选择以及BRAFV600E突变状态（对于A组和B组）对患者进行分层。贝伐珠单抗以5 mg/kg的剂量静脉给药。panitumumab以6 mg/kg的剂量静脉给药。FOLFIRI方案包括静脉输注伊立替康180 mg/m2和亚叶酸400 mg/m2，之后静脉推注氟尿嘧啶400 mg/m2，再连续输注氟尿嘧啶2400 mg/m2。FOLFOX的方案为静脉给药奥沙利铂85 mg/m2联合与FOLFIRI相同的亚叶酸和氟尿嘧啶方案。FOLFOXIRI方案是静脉给药伊立替康165 mg/m2，接着静脉注射奥沙利铂85 mg/m2和亚叶酸400mg/m2，然后连续输注氟尿嘧啶3200 mg/m2。患者和研究人员对治疗分组不设盲。首要结局为无进展生存期，根据改良意向治疗分析，排除在开始研究治疗前撤回同意或违反主要入组标准的患者（无转移性结直肠癌，或曾因结直肠癌肝转移行肝脏手术）。

结果：2014年11月13日~2022年1月31日，530名患者（男性327人（62%），女性203人（38%）；中位年龄62岁（IQR，54~69））随机分组：A组148人（28%），B组146人（28%），C组118人（22%），D组118人（22%）。C组和D组因无效而过早关闭。521名患者被纳入改良意向治疗人群（A组147人，B组144人，C组114人，D组116人）。本分析时，A组和B组的中位随访时间为51.1个月（95% CI，47.7~53.1），C组和D组为49.9个月（44.5~52.5）。A组中位无进展生存期为9.0个月（95% CI，7.7~10.5），B组为10.6个月（9.9~12.1）（分层HR，0.76（95% CI，0.60~0.98）；P=0.032），C组为10.8个月（9.9~12.6），D组为10.4个月（9.8~13.0）（分层HR，1.11（0.84~1.48）；P=0.46）。A组和B组最常见的3~4级事件是中性粒细胞减少症（A组19人（13%）vs B组57人（40%）；P＜0.0001）、高血压（21（14%）vs 20（14%）；P＝1.00）和腹泻（5（3%）vs 28（19%）；P＜0.0001），C组和D组为中性粒细胞少症（29（25%）vs 24（21%）；P=0.44）、皮肤毒性（1（1%）vs 29（25%）；P＜0.001）、高血压（20（18%）vs 8（7%）；P=0.016）和腹泻（5（4%）vs 18（16%）；P=0.0072）。A、B、C、D组分别有46人（31%）、75人（52%）、41人（36%）、49人（42%）发生严重不良事件。B组报告了7例治疗相关死亡（2例死于多器官衰竭，脓毒症、肺炎、门静脉血栓形成、感染性休克和肝衰竭、猝死各1例），C组报告1例（多器官衰竭），D组报告3例（心脏骤停、肺栓塞和腹部脓毒症）。

结论：初始不可切除的结直肠癌肝转移患者中，FOLFOXIRI-贝伐珠单抗是右侧或RAS或BRAFV600E突变原发肿瘤患者的首选治疗方法。在左侧和RAS和BRAFV600E野生型肿瘤患者中，在FOLFOX或FOLFIRI中加入贝伐珠单抗较panitumumab具有更好的临床获益，毒性更小。

（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):757-771
First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37329889/