63岁女性，因咳嗽就诊，检查可见D-二聚体升高，肿瘤标志物升高，引流胸腔积液呈血性，诊断为恶性胸腔积液，但未予常规抗凝治疗。之后患者在如厕时突发憋喘加重及黑矇，原因为何？

一、病例介绍

患者女，63岁。因“间断咳嗽1个月，憋喘半个月”于2019年1月6日入院。

现病史：入院前1个月无明显诱因出现咳嗽，刺激性干咳，夜间明显，咳少量黄白痰，易咳出，无憋喘，未就诊。半个月前咳嗽减轻，出现活动后憋喘，伴后背部疼痛，心悸，就诊于门诊，查胸部CT提示左侧胸腔积液，左肺大块实变影。为进一步诊治收入院。

既往史：高血压病史30余年，血压最高190/100mmHg，目前服用苯磺酸左氨氯地平片、氯沙坦钾降血压治疗，血压控制欠佳。糖尿病病史3年，饮食控制，血糖控制尚可。否认其他系统病史。无家庭遗传疾病史。无有毒有害物质接触史，无吸烟饮酒史。否认食物、药物过敏史。

入院查体：T 36.8℃，P 79次/min，R 19次/min，BP 143/86mmHg。左下肺叩浊音，呼吸音消失，余肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。心腹未及明显阳性体征，双下肢无水肿。

辅助检查：血常规，WBC 5.12×109/L，NE 63.2%，RBC 5.13×1012/L，Hb 160g/L，PLT 144×109/L。凝血功能，PT 13.4秒，INR 1.01，D-二聚体2.25mg/L。肿瘤标志物，CEA 42.15ng/ml，NSE 19.41ng/ml，CYFRA 211 4.79ng/ml。肝肾功能、电解质、血糖、BNP、TnT及感染指标等均正常。

入院诊断：急性肺动脉栓塞；左肺腺癌；高血压病；糖尿病。

主要治疗过程：经B超定位行左侧胸腔细管引流术，引流出洗肉水样胸腔积液。送检胸腔积液、胸腔积液沉淀物病理。D3晨起，患者如厕后突发憋喘加重，伴一过性黑矇，大汗，立即经轮椅转运至病床，后患者自觉呼吸困难。查体神志尚清，BP 110/70mmHg，SaO2 83%，HR 105次/min，左肺呼吸音低，右肺清，未及啰音，心脏各瓣膜听诊区未闻及杂音。双下肢无水肿。急查血常规示，WBC 7.97×109/L，NE 86.2%，RBC 4.84×1012/L，Hb 147g/L，PLT 229×109/L。凝血功能，PT 13.8秒，INR 1.05，D-二聚体4.53mg/L。血气分析，pH 7.38，PCO2 41.1mmHg，PO2 42.9mmHg，SaO2 78%。心肌酶，CK 75U/L，CK-MB 16U/L，NTpro-BNP 100.0pg/ml。心电图示，Ⅰ导S波。行床旁心脏彩超检查提示，PASP 45～50mmHg，肺动脉高压。诊断考虑急性肺动脉栓塞，危险分层为高危，给予吸氧、卧床、制动，并给予UK120万IU（2万IU/kg）静脉泵入2小时，监测APTT直到小于正常值2倍后给予LMWH 6 150IU，i.h.，q.12h.治疗。其间患者憋喘症状逐渐改善，后完善胸部增强CT回报，右肺多发肺动脉栓塞，左肺上叶尖段不规则软组织结节影，左侧胸腔积液，心包积液。LMWH抗凝治疗7天后更换为利伐沙班15mg，p.o.，b.i.d.治疗。经胸腔积液沉淀物病理确诊为肺腺癌（T2N0M1aⅣ期PS1），行基因检测提示EGFR 19外显子突变，给予口服吉非替尼治疗，同时服用利伐沙班满14天后减量至20mg，p.o.，q.d.维持治疗。

二、重点问题

问题1：诱发该肺癌患者VTE的危险因素有哪些？
问题2：肿瘤合并VTE的抗栓策略如何制订？

三、重点问题分析

1.诱发该肺癌患者VTE的危险因素有哪些？

肿瘤患者VTE年发病率为0.5%～20%，是正常人的4～7倍，并且其死亡率是没有静脉血栓癌症患者的2.2倍［1］。恶性肿瘤易形成VTE的主要原因是癌症患者通常处于高凝状态。癌细胞主要通过产生和释放凝血因子、纤溶活化因子、炎症细胞因子促进血栓形成［2］。因癌症类型、疾病分期及治疗方案的不同而存在差异。目前指南认为肺、胰腺、卵巢、胃肠、脑肿瘤以及血液系统恶性肿瘤血栓形成风险最高。美国一项大型队列研究结果显示，胰腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、结直肠癌、膀胱癌患者化疗开始后3～12个月VTE发生率分别为19.2%、15.8%、13.9%、11.0%、10.6%、8.2%［3］。随着疾病进展，VTE发病率呈上升趋势，STAC研究显示，相较于局限性转移、局部扩散肿瘤患者，远处转移患者VTE累积发病率最高［4］。化疗方案促进VTE的发生及发展，研究数据显示，化疗肿瘤患者，VTE年发病率为1/200，而未化疗者仅为1/855。相较于放疗、手术方案，化疗患者VTE风险最高［5］。因此VTE显著增加肿瘤患者死亡风险，是仅次于恶性肿瘤本身的第二常见的死亡原因。

该患者近期无手术、外伤史。出现急性PE考虑与以下因素有关：①年龄是PE发生独立的危险因素，随年龄增长PE发病率逐渐升高［6］，与随年龄老化，静脉血管内膜粗糙、静脉瓣萎缩以及凝血功能亢进有关。②恶性肿瘤与凝血功能异常存在明确关系。患者的肿瘤发生转移后，自身抗凝血系统的AT、PC和PS活性均显著减低，表明恶性肿瘤的转移是引发凝血-抗凝血系统失衡的重要原因，也是促进高凝状态发展的关键因素。并且有学者通过尸检研究表明，肺腺癌患者发生VTE的比例要明显高于其他肺癌病理类型［7］。③高血压、冠心病、心律失常是老年PE的危险因素［8］。④入院后患者活动量明显减少，久坐不动的时间明显延长，导致其全身，尤其双下肢血流明显减慢，在血管内皮受损的情况下易发生DVT，而后在活动过程中，深静脉血栓脱落而导致PE的发生。

2.肿瘤合并VTE的抗栓策略如何制订？

根据NCCN指南［9］及我国肿瘤相关血栓防治指南，对于肿瘤（包括高度怀疑）患者，推荐对所有住院的诊断为癌症或临床怀疑恶性肿瘤，且没有药物治疗禁忌证的患者进行预防性药物抗凝治疗。而存在药物抗凝禁忌证而无机械性预防禁忌证的患者，应积极进行机械预防。也有指南推荐对恶性肿瘤进行VTE风险评估时，根据临床情况可采用Caprini评分模型（住院患者）、Khorana评分模型（门诊患者）或其他专用评估量表，并联合实验室检查综合分析。对于VTE危险度为中、高度风险的活动性恶性肿瘤患者（或临床疑似恶性肿瘤患者），如无抗凝禁忌证推荐进行药物预防。长期每天皮下注射LMWH是肿瘤患者的标准治疗方案。一项多中心、随机、非盲Select-D的研究纳入406位有症状或偶发的PE和有症状的下肢DVT的肿瘤患者，分别给予达肝素钠注射液（第1个月每天200IU/kg，第2～6个月每天100IU/kg）、利伐沙班（15mg，b.i.d.3周；20mg，q.d.，维持，共6个月）。研究结果表明利伐沙班有较低的VTE的复发率，但临床相关非大出血的发生率比达肝素钠更高，因此利伐沙班是一个有效的替代LMWH用于治疗VTE的肿瘤患者的新型口服抗凝药物［10］。

本例患者为老年女性，因咳嗽就诊，检查可见D-二聚体升高，肿瘤标志物升高，引流胸腔积液呈血性，诊断为恶性胸腔积液，D-二聚体升高考虑与胸腔积液生成有关，未予常规抗凝治疗。之后患者在如厕时突发憋喘加重及黑矇，行心电监护提示血氧饱和度下降，且患者入院时明确高血压病史且血压控制不理想，此时患者血压反而正常偏低。急查血化验D-二聚体较入院时进一步升高，心电图出现Ⅰ导S波，床旁心脏彩超提示肺动脉高压，临床诊断为PE，并根据患者出现黑矇、血氧饱和度及血压下降，危险度分层为高危，立即给予UK溶栓治疗，序贯低分子量肝素钙抗凝治疗，患者憋喘、黑矇症状及血氧饱和度、血压均明显改善。患者病情平稳后经胸部强化CT证实急性PE诊断无误，予LMWH抗凝治疗7天后更换为口服利伐沙班15mg，p.o.，b.i.d.14天，病情稳定后减量至20mg，p.o.，q.d.维持治疗。

四、治疗体会

本病例提醒医师，对于因肿瘤入院的患者，尤其存在高龄、卧床、血小板增多等危险因素的患者，应积极进行VTE风险及出血风险的评估，对于高风险的患者应针对性地进行预防VTE的治疗。对于无抗凝治疗禁忌的肿瘤住院患者（或临床疑似肿瘤患者），尤其经Caprini评分属于VTE高危患者，应积极进行预防性抗凝治疗，且抗凝治疗应序贯整个住院期间。同时即便采取积极的VTE预防措施，仍不能完全避免PE的发生，住院患者一旦出现突发憋喘、黑矇乃至晕厥等症状，要首先警惕PE。鉴于VTE对癌症患者预后的重大影响，识别具有高VTE风险的患者，并且制订相应的预防策略对肺癌患者具有重要的临床意义。

参考文献

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［2］ SINGH G，RATHI AK，SINGH K，et al.Venous thromboembolism in cancer patientsmagnitude of problem，approach，and management.Indian J Cancer，2017，54（1）：308-312.
［3］ KHORANA AA，DALAL M，LIN J，et al.Incidence and predictors of venous thromboembolism （VTE） among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer，2013，119（3）：648-655.
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（于克维）

（环球医学编辑：常路）

来源：《抗血栓药物治疗典型病例解析》
作者：张进华 刘茂柏
页码：179-183
出版：人民卫生出版社