间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKIs）是治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的新方法。

目前已有多种ALK-TKIs问世，不同ALK-TKIs的安全性如何呢？2023年8月，发表在《Lung Cancer》的一项系统评价和网状荟萃分析，分析了6种ALK-TKIs的毒性特征。

个性化治疗应基于平衡不同ALK TKIs的疗效和毒性

近几十年来，随着靶向治疗的探索，肺癌的治疗前景显著改善。一种新的融合基因，EML4间变性淋巴瘤激酶（ALK），于2007年首次在NSCLC患者中报道，为晚期NSCLC的治疗提供了新的方向。在大约5%的NSCLC病例中，ALK重排编码一种致癌融合蛋白，这种蛋白在腺癌和从未吸烟或轻度吸烟的患者中更常见。因此，该亚型NSCLC患者可使用靶向ALK重排的药物进行有效治疗。

自2011年克唑替尼获批成为一线治疗以来，ALK-TKIs已成为ALK重排晚期NSCLC的标准治疗方法，并极大改善了患者预后。然而，因中枢神经系统（CNS）渗透性差或获得性耐药，大多数接受克唑替尼治疗的患者在1年内出现疾病进展。已经证明了几种耐药性途径，如ALK的二次突变或扩增（“靶向”耐药性）以及其他下游和平行致癌途径的激活（“脱靶”耐药性）。因此开发了几个新一代ALK-TKIs来解决这些问题，包括第二代阿来替尼、塞瑞替尼和布格替尼以及第三代劳拉替尼，均已获得美国食品和药品监督管理局批准。此外，恩沙替尼最近在中国获批。

晚期ALK阳性NSCLC的个性化治疗应基于平衡不同ALK-TKIs的疗效和毒性。然而，很少有随机对照研究（RCT）对ALK-TKIs进行头对头比较。过去关于这一问题的荟萃分析则侧重于所选ALK-TKIs之间疗效或安全性的单独比较。

ALK-TKIs毒性谱各不相同 阿来替尼或最安全

发表在《Lung Cancer》的该项研究，分析比较了不同ALK-TKIs的毒性特征，以指导临床决策。

研究人员检索了PubMed、Embase和the Cochrane Central Register of Controlled Trials数据库。在频率学框架下，使用随机效应和一致性模型对数据进行分析。

在865项相关研究中，最终纳入了13项RCTs（包括3353名患者）。对于所有级别AEs、致命性AEs和因AEs而中断治疗的网状荟萃分析结果显示，6种ALK-TKIs之间没有显著差异。3~4级AEs发生率分别为：阿来替尼（16.2%）、克唑替尼（46.4%）、布格替尼（63.7%）、恩沙替尼（75.6%）、塞瑞替尼（78.3%）和劳拉替尼（91.6%）。

ALK-TKIs的毒性谱各不相同，具体如下：

克唑替尼最常见AEs是胃肠道反应、视觉障碍、中性粒细胞减少、水肿、疲劳和丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高；
阿来替尼最常见AEs是贫血和便秘；
塞瑞替尼最常见的症状是腹泻、肝毒性和血清肌酐升高；
布格替尼最常见的AEs是胃肠道反应、高血压、咳嗽、头痛和ALT或AST水平升高；
恩沙替尼最显著的毒性是皮肤疾病，包括瘙痒和皮疹；
劳拉替尼最常见的AEs是脂质水平的变化，特异性AEs为体重增加、认知影响和情绪影响。

由此，研究人员认为，ALK-TKIs的毒性谱各不相同。根据3~4级AEs和发病率的综合证据，阿来替尼可能是最安全的ALK-TKI药物。

不同毒性谱将有助于临床决策

上述研究的优势包括以下几个方面。第一，研究基于网状荟萃分析，使用统计学的效力在没有直接比较的情况下获得任何两种治疗的间接比较结果，这与传统的荟萃分析不同。第二，研究人员不仅描述了常见ALK-TKIs的安全性，而且基于不同器官系统分别分析AEs，提供了更全面、更详细的毒性谱分析。第三，为了确保可传递性和一致性，研究人员只纳入接受标准剂量的治疗组，这一点在既往的荟萃分析中被忽视。

该项研究将有助于临床决策，因为安全性和有效性对晚期癌症患者同样重要。

首先，在开始治疗之前，临床医生可以根据患者的合并症为其选择合适的ALK-TKI。例如，高脂血症患者应避免使用劳拉替尼。

其次，在治疗过程中，临床医生可以对潜在AEs进行早期管理和识别，以避免更高级别AEs。当出现不受控制的AEs时，应及时选择替代方案。

最后，联合治疗，如塞瑞替尼联合纳武利尤单抗，是治疗晚期NSCLC的最新趋势。完整的毒性谱可以优化联合治疗方案和未来的实验设计。

总之，本研究为临床上ALK-TKIs的个性化给药提供了安全性方面的参考。

（选题审校：吴紫阳 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lung Cancer. 2023 Aug 7;184:107319.
Comparative safety of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors in advanced anaplastic lymphoma kinase-mutated non-small cell lung cancer: Systematic review and network meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37597303/