原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）是一种罕见的侵袭性淋巴瘤，主要影响年轻女性。

此前KEYNOTE-170的早期研究结果，支持FDA加速批准帕博利珠单抗用于既往接受≥2线治疗的R/R PMBCL患者。2023年7月，发表在《Blood》的一篇文章，发表了KEYNOTE-170研究的最终分析数据（约4年随访结果）。

复发/难治性PMBCL治疗选择有限

尽管在形态上与弥漫性大B细胞淋巴瘤相似，但基因组学研究表明，PMBCL与经典霍奇金淋巴瘤有更多相似之处，特别是在9p24.1处表现出频繁的扩增或易位事件，导致程序性死亡配体1和程序性死亡配体2的过表达。PMBCL的这些遗传特征为在该病中调查程序性死亡1（PD-1）阻断治疗提供了基本原理，复发/难治性疾病患者的治疗选择也非常有限，预后较差。在1b期KEYNOTE-013研究（NCT01953692）中，使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗复发/难治性（R/R）PMBCL患者，实现了41%的客观缓解率（ORR）和持久缓解（中位缓解时间[DOR]，在11.3个月的随访后未达到[范围，3.4-27.4]），支持帕博利珠单抗作为这些患者的可能治疗选择。帕博利珠单抗单药治疗PMBCL患者的开放标签、2期KEYNOTE-170研究（NCT02576990）旨在证实这些研究结果。这项研究的早期结果导致美国FDA批准帕博利珠单抗用于既往接受≥2线治疗的R/R PMBCL患者。

PMBCL是一种侵袭性恶性肿瘤，几乎没有挽救选择，接受帕博利珠单抗治疗患者的长期结局仍然是一个显著的临床问题。特别是，DOR和持久缓解的预测因素为巩固治疗的预后和决策提供了信息，尤其是干细胞移植（SCT）。

KEYNOTE-170研究的最终分析：帕博利珠单抗继续提供持久应答

既往对2期KEYNOTE-170（NCT02576990）研究进行的分析表明，对于疾病在自体干细胞移植后进展或不符合自体干细胞移植条件的R/R PMBCL患者，每3周给予帕博利珠单抗200 mg 35个周期（约2年），抗肿瘤活性有效且安全性可接受。研究的终点指标包括ORR、无进展生存期（PFS）和DOR；总生存期；安全性。

在发表在《Blood》的KEYNOTE-170研究的最终分析中，研究人员提供了帕博利珠单抗对R/R PMBCL患者疗效和安全性的约4年随访数据。

在这项最终分析中，中位随访时间为48.7个月（范围为41.2～56.2）。ORR为41.5%（完全缓解，20.8%；部分缓解，20.8%）。中位DOR未达到；在数据截止时，没有取得完全缓解的患者发生进展。中位PFS为4.3个月；4年PFS率为33.0%。中位OS为22.3个月；4年OS率为45.3%。

数据截止时，30名患者（56.6%）发生任何级别的治疗相关不良事件（AEs）；最常见的是中性粒细胞减少、乏力和甲状腺功能减退。22.6%的患者出现3/4级治疗相关AEs；未发生5级AEs。

经过4年的随访，在R/R PMBCL中，帕博利珠单抗继续提供持久的应答，具有长期生存和可接受的安全性的良好趋势。

完全缓解者或可进行观察

经过约4年的随访，本研究提供了PD-1阻断剂治疗PMBCL患者的长期数据。该研究证实，帕博利珠单抗单药治疗与R/R PMBCL重度预处理患者的频繁缓解有关。应答是持久的，特别是在CR患者中，在数据截止时，他们都没有复发或接受SCT巩固治疗。考虑到治疗后随访时间长，持久的缓解强烈提示帕博利珠单抗在该亚组中具有治疗潜力，并支持对于完全缓解者进行观察而非SCT。此外，迄今为止，放射学应答的深度似乎是预测结果的最强指标，这与在霍奇金淋巴瘤中使用PD-1抑制剂观察到的应答数据相似。

纳武利尤单抗联合维布妥昔单抗（BV）在自体SCT后R/R PMBCL患者中的2期CheckMate 436研究，也证明了有效的抗肿瘤活性（ORR=73%）和持久的应答（中位DOR未达到），以及可接受的安全性，尽管BV在该疾病中的单剂活性有限。进一步的研究可能会阐明在PMBCL中将PD-1阻断剂添加到BV中的潜在治疗获益。

总之，KEYNOTE-170研究的结果证实，PD-1阻断剂是R/R PMBCL的一种有效且安全的治疗选择。目前正在进行的一项研究（NCT04759586）正在测试其作为一线治疗的作用。

（选题审校：胡杨 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Blood. 2023 Jul 13;142(2):141-145.
Pembrolizumab in relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma: final analysis of KEYNOTE-170
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37130017/