83岁男性，查体B超检查发现肝脏右后叶低回声实性占位，查AFP及CEA等肿瘤标记物均正常范围，患者无腹痛、腹胀等症状，为进一步诊治入院，如何诊治？

【病例介绍】

患者男性，83岁，发现肝右叶占位1个月。患者2017年10月查体B超检查发现肝脏右后叶低回声实性占位，4.5cm×3.6cm，查AFP及CEA等肿瘤标记物均正常范围，患者无腹痛、腹胀等症状，为进一步诊治入院。病来精神、食欲、睡眠可，体重无明显变化。

既往史：

慢性阻塞性肺病10余年。否认慢性乙肝、丙肝病史，否认心脏病、糖尿病、脑血管疾病史。吸烟50余年，1包/天，偶尔饮酒。否认肿瘤家族史。

入院查体：

血压115/60mmHg，脉搏65次/min，体温36.6℃，呼吸16次/min，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清，呼吸音对称，未及明显啰音，心界不大，心率65次/min，未及明显杂音，腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脾未及肿大，腹部未及包块，移动性浊音阴性，肠鸣音3次/min。双下肢不肿。

入院诊断：

肝右叶占位待查，原发性肝癌？慢性阻塞性肺病。

辅助检查：

血常规：WBC 6.40×109/L，Hb 130g/L，PLT 150×109/L。
血生化：ALT 10U/L，AST 20U/L，ALB 36g/L，CRE 70μ mol/L，K 4.5mmol/L，TBIL 18.9μmol/L，DBIL 6.2mmol/L。
尿常规、大便常规+潜血：未见明显异常。
凝血象：PT 12.1s，APTT 36.1s，INR 1.05。
乙肝五项：HBsAg（-），HBsAb（-），HBsAg（-），HBsAg（-），HBsAg（-）。
丙肝抗体：阴性。
AFP、CEA、CA199、CA153、CA125：均正常范围。
胸腹盆腔增强CT：肝Ⅵ段肿块，4.5cm×3.6cm，动脉期轻度强化，肺气肿。
血气分析（FiO2 21%）：pH 7.30，PO2 82mmHg，PCO2 38mmHg，SaO2 96%。
肺功能：阻塞性通气功能障碍。
心电图：窦性心律，未见明确ST-T异常表现。
超声心动图：EF 60%，舒张功能减退。
肝功能Child-Pugh A级，巴塞罗那分期A期。

诊疗经过：

2017年11月20日CT引导下行肝脏右叶肿块穿刺活检术，病理：肝细胞肝癌，中分化。因高龄、慢性阻塞性肺病等基础疾病，患者家属拒绝手术治疗。

2017年11月25日DSA下行腹腔动脉造影，门静脉主干通畅，肠系膜上动脉发出迷走肝右动脉给肝癌病灶供血，见明显异常团块状肿瘤染色，经微导管局部灌注雷替曲塞4mg，表柔比星30mg+100~300μm Callispheres载药微球进行肿瘤灌注化疗栓塞，后经微导管注入超液态碘化油3ml予以栓塞、标记病变范围。

2017年11月30日CT引导下行肝右叶肝癌射频消融术，三针策略，功率60w，总能量100KJ，时间40分钟，消融后复查CT见消融范围满意，未见明确出血等。

【病例讨论】

肝细胞肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，全球每年约有78万新发病例，居恶性肿瘤发病的第六位，是恶性肿瘤的第二位死因。而我国每年肝癌约有新发病例39万，肿瘤发病顺位排第五位，死亡顺位排第二位［1］。

大约有80%的肝癌与HBV感染和（或）HCV感染有关。除病毒感染外，乙醇性肝疾病、吸烟、肥胖也可能与肝癌的发生有关。对于HCC易感人群，超声（US）及血清甲胎蛋白（AFP）是最常用的筛选手段。我国进行的一项对大样本乙肝病毒感染患者或慢性肝炎患者的筛选研究发现，US对于HCC的检出率是84.0%，AFP的检出率是69.0%，US联合AFP的检出率为92.0%［2］。早期HCC患者，血清AFP水平通常不增高，这限制了AFP在HCC筛查中的应用。因此NCCN指南推荐把US作为首选筛查手段，联合AFP检测可提高HCC的检出率。本例肝细胞肝癌不典型，患者无乙肝、丙肝、肝硬化病史及长期饮酒史等，并非HCC易感者，AFP也不高。常规查体行超声检查发现肝右叶肿块，增强CT扫描未见特征性的动脉期强化、延迟静脉期低密度表现。肝内胆管细胞癌的标记物如CEA、CA199也不高，因此，依据前期临床资料，并不能给出明确的临床诊断。此种情况下，肝脏肿块穿刺活检对于确定诊断非常必要。我们在CT引导下行肿块穿刺术，获得足够活检组织，最终病理明确诊断为HCC。

对此例HCC进行评估，患者肝功能Child-Pugh A级，巴塞罗那（BCLC）分期A期，依据原发性肝癌诊疗规范可考虑手术切除［3］。但患者高龄、基础病COPD肺功能差，患者本人及家属拒绝手术治疗。患者肿瘤大小4.5cm×3.6cm，因此我们采取了经导管肝动脉栓塞化疗（TACE）联合射频消融（RFA）的治疗策略。

TACE治疗的基础是肝癌的血供90%~95%为肝动脉，经肝动脉注入化疗药物，使肝癌细胞接受高浓度药物治疗，TACE的有效性和安全性已被临床所证实，但仍有不可避免的劣势，TACE的主要缺点是肿瘤坏死不完全，栓塞后组织缺血导致VEGF等上调、侧枝易形成、需要反复多次进行，增加花费和对患者的损伤。射频消融（RFA）治疗肝癌的原理是通过将射频消融电极置入肿瘤内，利用射频电流使癌组织中正负离子高速震荡，摩擦产热，局部温度高达105~115℃，导致肿瘤组织发生凝固性坏死等一系列变化。RFA治疗HCC具有创伤小、疗效显著、并发症少等优点，在小肝癌（<3cm）治疗中取得了较满意的疗效。但由于射频消融针最大消融范围限制加上肝脏丰富的血供导致热量散失，一定程度上限制了凝固坏死范围。且大肝癌往往邻近大血管、体积较大且形状不规则，即使多点布针或单针多次消融也难以完全覆盖肿瘤且容易损伤周围组织。因此单独的RFA治疗很难满足非小肝癌的治疗。TACE联合RFA治疗可以有效地相互弥补两者不足：①TACE中血管造影可以发现常规影像学检查难以显示的微小病灶，病灶经过碘油沉积后，更有利于后续RFA治疗的靶区定位和评价消融边界。②TACE将肿瘤供血动脉阻塞，减少血液循环导致的热沉降效应，增强RFA疗效。③RFA可以有效杀灭TACE后残留的肿瘤细胞，TACE可增强消融肿瘤周边卫星灶的控制，减低复发率。两者的联合能最大程度灭活肿瘤，取得理想的疗效。研究发现，对于3~5cm的单一病灶HCC，TACE联合RFA，较单一治疗，能够提高无复发生存期（RFS）及总生存期（OS）［4，5］。

肝癌TACE术常用的化疗药物为蒽环类、氟尿嘧啶类及铂类等药物［6］。因此灌注化疗我们选择了氟尿嘧啶类似物雷替曲塞，雷替曲塞被细胞摄取后，药物原型抑制细胞DNA合成，此外很快被叶酸基聚合谷氨酸合成酶代谢为一系列聚谷氨酸，这些代谢物比雷替曲塞原型具有更强的抑制胸腺合成酶作用，从而抑制细胞DNA合成。雷替曲塞长期潴留于细胞内，其半衰期为198小时，抗肿瘤作用时间较长，且毒性小，不良反应轻，非常适合动脉灌注化疗［7］。雷替曲塞联合表柔比星，两者分别为细胞周期特异性及非特异性药物，作用于细胞增殖周期不同时相，从而发挥协同作用，提高疗效。栓塞方面，采用了Callispheres载药微球载药蒽环类药物表柔比星进行栓塞。载药微球是一种新型可加载化疗药物的栓塞材料，负载化疗药物在肝癌细胞中达到较高的浓度，持续稳定释放化疗药物，延长化疗药物与肿瘤细胞的作用时间，并且降低了全身血药浓度，减少相关毒副作用［8］。

本例病例的疑难之处还体现在患者HCC病灶位于肝包膜下，包膜下肝癌射频消融时易损伤包膜周围脏器组织及易破裂出血，特殊部位肝癌行RFA易出现膈肌损伤、腹腔出血、脓肿形成等严重并发症［9］。我们采取了提前碘油标记病灶范围、术前精准设计穿刺通路及布针位置、术中密切监测消融范围，消融过程顺利，患者术中及术后未诉不适主诉，消融后复查CT未见出血及周围脏器损伤等。

肝癌射频消融后评估局部疗效的规范方法是在消融后1个月左右，复查肝脏增强CT或MRI，或者超声造影［3］。消融效果可分为：①完全消融（complete response，CR）：经动态增强CT或MRI扫描，或者超声造影随访，肿瘤所在区域为低密度（超声表现为高回声），动脉期未见强化；②不完全消融（in-complete response，ICR）：经动态增强CT或MRI扫描，或者超声造影随访，肿瘤病灶内局部动脉期有强化，提示有肿瘤残留。对治疗后有肿瘤残留者，可以进行再次消融治疗；若2次消融后仍有肿瘤残留，视为消融治疗失败，应放弃消融疗法，改用其他疗法。完全消融后应定期随访复查，通常情况下每隔2~3个月复查肿瘤标志物、超声、MRI或CT，以便及时发现可能的局部复发病灶和肝内新发病灶，利用经皮消融微创安全和简便易于反复施行的优点，有效地控制肿瘤进展。

【专家点评】
李晓光（北京医院肿瘤微创治疗中心 国家老年医学中心 主任医师）

本病例为老年男性患者，常规查体B超发现肝脏肿块，但是患者没有临床症状，乙型肝炎和丙型肝炎血清学检查均阴性，甲胎蛋白等肿瘤标志物和肝功能均正常，肝脏增强CT显示病变在动脉期轻度强化，影像表现不典型，因此单纯根据病史、临床表现和影像学检查不足以诊断为原发性肝癌。这就需要取得病理学证据。尽管患者高龄，但血常规和凝血功能正常，心肺功能也比较好，因此并非经皮穿刺活检的禁忌证。活检确诊为中分化肝细胞肝癌。

对于原发性肝细胞肝癌的诊治，目前常用巴塞罗那分期和我国国家卫计委发布的《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》，主要根据患者的全身状况、肝功能、病变大小、数目、有无肝外转移和血管侵犯进行分期，再推荐相应的治疗方案。患者的年龄并非需要考虑的主要因素。本病例为单发肿瘤，直径≤5cm，肝功能Child-Pugh A级，全身状况较好，因此按照巴塞罗那分期为A期，按照我国的原发性肝癌诊疗规范分期为1a期，属于早期肝癌。针对这种情况，肝移植、肝切除和射频消融均可作为治愈性的治疗手段。由于患者高龄、有慢性阻塞性肺病病史，因此与患者和家属沟通后，决定采用射频消融这种微创方式进行治疗。

在射频消融前，对肝癌行经导管动脉化疗栓塞（TACE）治疗并非绝对必要，对于直径≤3cm的肿瘤，目前主流的射频消融技术和产品均可以做到单次完全灭活。但是对于直径>3cm的肿瘤，单纯射频消融治疗发生肿瘤残存的可能性随着肿瘤直径的增加会明显升高，因此采用TACE联合射频消融治疗就很有必要。射频消融前行TACE治疗的优点有三，一是通过血管造影，可能发现常规CT或MRI检查未能检出的肝癌子灶，从而改变肿瘤分期、及时调整治疗策略；二是通过栓塞肿瘤供血动脉，发挥协同作用，增强射频消融的效果，提高完全消融率；三是采用碘油标记，勾画肿瘤轮廓，病变在CT上清晰可见，有利于定位穿刺和确定肿瘤消融边界。

本病例为一例高龄早期原发性肝癌，对其诊疗，我们遵循了现行的国内外诊疗规范，综合运用了CT引导下经皮穿刺活检、经导管动脉化疗栓塞和CT引导下经皮射频消融治疗技术，充分体现了影像引导下肿瘤微创治疗“精准、高效、安全”的优势。

（别志欣 李元明 李彬 王东东 李晓光）

参考文献

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2.　 Zhang B，Yang B. Combined alpha fetoprotein testing and ultrasonography as a screening test for primary liver cancer［J］. J Med Screen，1999，6（2）：108-110.
3.　 中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗规范（2017年版） ［J］. 中华消化外科杂志，2017，16（7）：635-647.
4.　 Peng ZW，Zhang YJ，Chen MS，et al. Radiofrequency ablation with or without transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma：a prospective randomized trial［J］.J Clin Oncol，2013，31（4）：426-432.
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6.　 王革芳. 经导管动脉灌注化疗药物应用原则——中国肿瘤介入专家共识［J］. 介入放射学杂志，2017，26（11）：963-970.
7.　 Cui W，Fan W，Zhang Q，et al. Comparison of two transarterial chemoembolization regimens in patients with unresectable hepatocellular carcinoma：raltitrexed plus oxaliplatin versus 5-fluorouracil plus oxaliplatin［J］. Oncotarget，2017，8（45）：79165-79174.
8.　 Lee EW，Khan S. Recent advances in transarterial embolotherapies in the treatment of hepatocellular carcinoma［J］. Clin Mol Hepatol，2017，23（4）：265-272.
9.　 赵中伟，纪建松，邵国良，等. 肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗包膜下肝癌的疗效和安全性［J］. 中华放射学杂志，2016，50（5）：380-383.

（环球医学编辑：常路）

来源：《老年疑难危重病例解析》
作者：杨继红
页码：440-443
出版：人民卫生出版社