帕博利珠单抗作为亚洲晚期肝细胞癌（HCC）患者的二线治疗，疗效和安全性如何？

2023年3月，中国、韩国、马来西亚等国学者发表在J Clin Oncol的一项随机、双盲、Ⅲ期试验，或可供参考一二。

免疫检查点抑制剂单药用于HCC二线治疗 缺乏Ⅲ期临床研究数据

原发性肝癌是一种主要的癌症类型，也是全球癌症相关死亡的原因之一。它是2020年第六常见类型癌症和第三常见癌症相关死亡原因，报告新增病例905677例，死亡830180例。东亚的发病率和死亡率尤其高，同年报告了491687例新增病例和449534例死亡病例。北美洲的疾病负担也很高，2020年报告了46599例新增病例和34818例死亡病例。

HCC是原发性肝癌的主要组织学类型，在世界大多数地区，患者通常在晚期确诊，无法接受治愈性治疗方法。尽管抗血管生成治疗和免疫治疗的进展改善了一线和二线治疗的临床结局，但全球可及性不同，且缺少支持免疫检查点抑制剂二线单药治疗的Ⅲ期临床研究数据。亟需能够延长生存期且耐受性好的治疗方案。

基于全球Ⅱ期KEYNOTE-224研究，程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗于2018年11月获得美国食品药品管理局（FDA）的加速批准。在这项研究中，对于既往接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗显示出抗肿瘤活性和可控的安全性。在全球Ⅲ期KEYNOTE-240研究中观察到，与安慰剂+最佳支持性治疗（BSC）相比，帕博利珠单抗+BSC显示出相似的有利的获益-风险；然而，该研究并未达到总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）的预设统计学显著性标准。

KEYNOTE-394：帕博利珠单抗显著延长亚洲既往接受治疗的晚期HCC患者的OS和PFS

发表在J Clin Oncol的本研究，评估了帕博利珠单抗在亚洲既往接受治疗的晚期HCC患者中的疗效和安全性。

这是一项双盲、Ⅲ期试验，453名晚期HCC患者，在索拉非尼或基于奥沙利铂化疗治疗期间或治疗后出现疾病进展或不耐受，按2∶1的比例随机分配至每3周接受一次帕博利珠单抗（200mg）的治疗组或安慰剂组，疗程≤35个周期，同时给予BSC。

主要终点为OS（单侧显著性阈值，P=0.0193[最终分析]）。次要终点包括PFS和客观缓解率（ORR）（单侧显著性阈值，分别为P=0.0134和0.0091[第二次中期分析]；RECIST 1.1版，通过设盲独立中心审查）。

帕博利珠单抗组的中位OS长于安慰剂组（14.6 vs 13.0个月；死亡风险比，0.79；95% CI，0.63～0.99；P=0.0180）。帕博利珠单抗组的中位PFS也长于安慰剂组（2.6 vs 2.3个月；进展或死亡的风险比，0.74；95% CI，0.60～0.92；P=0.0032）。帕博利珠单抗组ORR（12.7%[95% CI，9.1～17.0]）高于安慰剂组（1.3%[95% CI，0.2～4.6]；P＜0.0001）。

帕博利珠单抗组66.9%的患者（3级，12.0%；4级，1.3%；5级，1.0%）和安慰剂组49.7%的患者（3级，5.9%；4级，0%；5级，0%）发生治疗相关不良事件。

在亚洲既往接受治疗的晚期HCC患者中，帕博利珠单抗显著延长了OS和PFS，ORR高于安慰剂。

本研究扩展了KEYNOTE-240和KEYNOTE-224的既往结果

在Ⅲ期KEYNOTE-394研究中，对于既往接受过索拉非尼或奥沙利铂化疗，并出现疾病进展或不耐受的亚洲晚期HCC患者，与安慰剂+BSC相比，帕博利珠单抗+BSC的OS有统计学显著和临床有意义的改善。此外，与安慰剂相比，帕博利珠单抗在PFS和ORR方面有统计学显著改善。帕博利珠单抗+BSC与可控的不良事件相关，其不良事件与既往治疗的晚期HCC患者已知的安全性特征一致。

当前纳入亚洲患者的研究结果与全球患者中报告的帕博利珠单抗二线单药治疗晚期HCC的结果相当。值得注意的是，在Ⅲ期全球KEYNOTE-240研究和本研究中，OS风险比相似（分别为0.78[95% CI，0.61～1.0]和0.79[95% CI，0.63～0.99]）。每项研究中的PFS风险比也相当（KEYNOTE-240[最终分析]:0.72[95% CI，0.57～0.90]和KEYNOTE-394[第二次中期分析]:0.74[95% CI，0.60～0.92]）。

在两项研究中，帕博利珠单抗vs安慰剂的ORR趋势相似（KEYNOTE-240，13.8%；KEYNOTE-394，11.4%）。对这些结果的解释应考虑基线人口统计学和疾病特征的差异。与KEYNOTE-240研究相比，在本研究中，帕博利珠单抗组中有更多的患者年龄较轻（中位年龄，54岁 vs 67岁），患有BCLC C期疾病（92.3% vs 79.9%），α-甲胎蛋白水平≥200 ng/mL（56.3% vs 46.4%），HBV阳性（78.7% vs 25.9%），并在研究治疗中断后接受PD-1/L1抑制剂（20.7% vs 6.8%）。

尽管本研究包含了很大比例的HBV相关HCC患者，但与KEYNOTE-240研究相比，帕博利珠单抗组的患者并未获得更高应答率。KEYNOTE-240研究包含了很小比例的HBV相关HCC患者。除了本研究和KEYNOTE-240研究的疗效相当，两项研究中帕博利珠单抗的安全性也相似。

本研究结果扩展了KEYNOTE-240（具有相似的设计、纳入/排除标准和终点的全球性研究）和KEYNOTE-224（在相似患者群体中进行的全球Ⅱ期研究）的既往发现。总之，这些观察结果支持帕博利珠单抗在全球既往接受过治疗的晚期HCC患者中有利的获益-风险。

本研究数据进一步强化了在全球范围内开展的关于帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC的研究结果，并支持其单药用于二线治疗晚期HCC。

（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）

参考资料：
QIN S, CHEN Z, FANG W, et al. Pembrolizumab Versus Placebo as Second-Line Therapy in Patients From Asia With Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial[J]. J Clin Oncol. 2023,41(7):1434-1443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36455168/ Doi:10.1200/JCO.22.00620