纳武利尤单抗联合卡博替尼联合或不联合伊匹单抗在泌尿生殖相关癌症I期临床试验中显示出临床活性及安全性，尚不知其在晚期肝细胞癌（HCC）中是否也如此。2023年3月，发表在J Clin Oncol的一项研究，带来了令人鼓舞的结果。

晚期HCC 纳武利尤单抗联合卡博替尼联合或不联合伊匹单抗能否力挽狂澜？

肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因；高达85%的病例为HCC。大多数患者被诊断为晚期疾病，不适合进行手术或消融术等潜在治愈的治疗方法。

直到最近，晚期HCC的一线治疗选择包括索拉非尼和仑伐替尼，它们抑制细胞激酶，包括血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFRs）和其他激酶，如RET和KIT，可使中位总生存期（OS）分别达到12.3个月和13.6个月。两种治疗均与相对较高的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相关，尤其是≥3级的不良事件（49%～57%）。最近，经过15.6个月的中位随访，阿替利珠单抗（程序性死亡受体配体1 [PD-L1]抑制剂）和贝伐珠单抗（VEGF抑制剂）在改善中位OS、中位无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面比索拉非尼明显，目前是全球晚期HCC的标准一线治疗药物。在美国、欧洲和亚洲，索拉非尼治疗后的治疗选择包括多激酶抑制剂（如瑞戈非尼和卡博替尼）和VEGFR2抑制剂雷莫芦单抗，它们的中位总生存期为＜1年。在美国，其他可选的用药方案包括免疫检查点抑制剂（ICIs）帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）和纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）加伊匹单抗（细胞毒性t细胞淋巴细胞-4抑制剂），其ORR在18%至32%之间。

纳武利尤单抗+伊匹单抗是美国在加速审批途径下批准的晚期HCC的二线治疗方案。这是基于CheckMate 040试验队列4的结果，其中纳武利尤单抗 1mg /kg+伊匹单抗3mg /kg每3周一次，中位OS为22.8个月，ORR为32%，在该适应证中没有发现新的安全性信号。已知纳武利尤单抗和伊匹单抗通过互补机制促进抗肿瘤免疫反应，并且进一步将这些药物与多激酶抑制剂联合使用可以增加抗肿瘤活性并延长生存期。基于CELESTIAL试验的结果，卡博替尼（VEGFR和TAM激酶抑制剂）在美国、欧盟和其他地区被批准作为索拉非尼之后晚期HCC的治疗选择。卡博替尼还具有免疫调节特性，可以减少肿瘤诱导的免疫抑制，增强肿瘤细胞对T细胞介导的细胞死亡的敏感性。纳武利尤单抗联合卡博替尼在其他肿瘤类型中也显示出益处。与舒尼替尼相比，联合用药改善了先前未经治疗的晚期肾细胞癌患者的OS、PFS和ORR。双联疗法（卡博替尼+纳武利尤单抗）和三联疗法（卡博替尼+纳武利尤单抗+伊匹单抗）在晚期尿路上皮癌和其他泌尿生殖系统癌症患者的I期剂量递增试验中显示出临床活性和可控的安全性；该药物方案中卡博替尼的推荐剂量为40mg /d。总之，这些发现为卡博替尼联合纳武利尤单抗和/或伊匹单抗提供了理论依据。

CheckMate 040试验队列6：双联治疗和三联治疗结果令人鼓舞

发表在J Clin Oncol的这项研究，旨在调查纳武利尤单抗+卡博替尼联合或不联合伊匹单抗治疗晚期HCC的安全性和有效性。

在这项多队列、开放标签、I/Ⅱ期CheckMate 040研究的队列中，治疗初期、索拉非尼不耐受或经索拉非尼治疗后进展的患者，被1∶1随机分配至纳武利尤单抗240 mg（每两周一次）+卡博替尼40 mg（每日一次）（双联治疗）；或纳武利尤单抗 3 mg/kg（每两周一次）+卡博替尼40 mg（每日一次）+伊匹单抗 1 mg/kg（每六周一次）（三联治疗）。主要目标是研究者根据RECIST v1.1评估的安全性和耐受性、客观缓解率和缓解持续时间。次要目标包括无进展生存期（通过盲法独立中心评审[BICR]）和总生存期。

71例患者被随机分配：36例为双联治疗组，35例为三联治疗。中位随访32.0个月后，双联治疗组和三联治疗组的客观缓解率（95%CI）分别为17%（6～33）和29%（15～46）。双联治疗组的中位（95%CI）缓解持续时间为8.3个月（6.9至不可估计），三联治疗组未达到（0.0至不可评估）。双联治疗组和三联治疗组的中位无进展生存期分别为5.1个月和4.3个月，中位总生存期分别是20.2个月和22.1个月。双联治疗组和三联组中分别有50%和74%的患者发生了3～4级治疗相关不良事件，11%和23%的患者报告了导致停药的治疗相关不良反应。两组均未出现与治疗相关的死亡。

纳武利尤单抗联合卡博替尼联合或不联合伊匹单抗显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，并且与针对晚期肝细胞癌患者的单独药物建立的安全性一致。

双联或三联疗法的获益和风险

ICIs和VEGF抑制剂在晚期HCC患者中的临床疗效已得到独立证实。该研究是晚期HCC患者双ICI加酪氨酸激酶抑制剂（三联疗法）的首次报道。在CheckMate 040的队列6中，双联疗法（纳武利尤单抗和卡博替尼）和三联疗法（纳武利尤单抗、伊匹单抗和卡博替尼）在索拉非尼初治或索拉非尼预先治疗的晚期HCC患者中显示出持久的应答，三联疗法观察到的应答更频繁、更深、更持久。

双联和三联疗法组观察到的ORR与既往一线（ORR, 30%，RECIST v1.1）和二线（ORR, 15%～32%）治疗环境中ICI联合治疗和ICI单药治疗（ORR, 15%）的研究相当。值得注意的是，经过32个月的中位随访，观察到三联疗法（未达到）中通过BICR评估的中位DOR比双联疗法（21.6个月）的数值更长。对于其他ICIs，一线和二线的DOR在13.8至21.7个月之间。本研究的中位OS（20.2个月～22.1个月）与报道的一线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（19.2个月）和二线纳武利尤单抗+伊匹单抗（22.8个月）治疗的中位OS一致。

虽然三联疗法的TRAEs发生率高于双联疗法，包括导致停药，但总体安全性与之前报道的一致，没有发现新的安全信号。与阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗相比，在本研究中没有报告与治疗相关的出血事件。三联疗法的3～4级AEs比双联疗法更常见，但主要是实验室异常，预计不会产生重大临床影响。在两组中，通过使纳武利尤单抗和/或伊匹单抗剂量延迟和卡博替尼剂量减少或中断来有效地管理TRAEs。同样，大多数TRAEs可以使用标准治疗算法得到有效管理；双联治疗中有8%的患者和三联治疗组中有29%的患者需要糖皮质激素（≥40mg泼尼松或同等药物），治疗时间中位数分别为4.6周和1.7周。在两组中，一些因TRAEs而停药的患者有持续的应答或疾病稳定（SD）。两组均未发生治疗相关死亡。

确定ICIs和VEGF抑制剂联合治疗晚期HCC的作用很有意义，因为免疫逃避和血管生成是相互依赖的，可以促进肿瘤的发展，VEGF抑制已被证明可以通过靶向血管生成和调节性T细胞增殖来增强PD-L1免疫治疗。在当前CheckMate 040队列中，包括卡博替尼在内的三联疗法产生的ORR与二线纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗（队列4）相似，DCR更高（分别为80% v 50%），PD患者比例更低（11% v＞40%）。这些发现表明，在这种情况下，卡博替尼可能与双联ICIs有协同作用。相反，与队列4的纳武利尤单抗+伊匹单抗组相比，本研究中的三联疗法增加了治疗中断的频率。

IMbrave150试验证明了一线阿替利珠单抗 +贝伐珠单抗vs索拉非尼在晚期HCC患者中的潜在协同作用。联合治疗与阿替利珠单抗比较的进一步分子分析表明，贝伐珠单抗通过靶向血管生成、调节性T细胞增殖和骨髓细胞炎症可能协同增强阿替利珠单抗的作用。然而，最近报道的ICI s+酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合一线治疗晚期HCC患者的几项Ⅲ期试验结果相互矛盾。在COSMIC-312试验（卡博替尼+ 阿替利珠单抗vs 索拉非尼）中，PFS显著改善，但中期OS无明显改善。在LEAP-002试验中（仑伐替尼+ 帕博利珠单抗 vs 仑伐替尼 ），尽管联合治疗的中位OS约为21个月，但PFS和OS均未显著改善。相比之下，在卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的试验中，PFS和OS均显著改善（中位OS约为22个月）。这些混合结果可能部分归因于每种TKI的疗效和安全性差异、患者群体差异以及试验设计的差异。ICIs联合TKI治疗晚期HCC的最佳方案尚未确定。

理想情况下，为了确定这种联合疗法的每个组成部分对疗效和安全性的贡献，必须设计一项多组试验，其中患者被随机分配接受ICIs、TKIs或血管生成抑制剂的单一治疗，或接受一种或两种不同作用机制的ICIs的联合治疗，一种或两种ICIs加TKIs，或一种或两种ICIs加血管生成抑制剂。考虑到进行此类试验的复杂性，可能使一些患者暴露于无效或有毒的联合用药中，以及一些多种药物联合用药不能用于HCC和合并症患者，这样的多组试验不太可能开展。最后，抗血管生成药物是否应该与ICIs联合使用作为同步或序贯治疗的问题，也只能通过未来的临床试验来解决。

总之，纳武利尤单抗+卡博替尼联合或不联合伊匹单抗在索拉非尼初治或索拉非尼预处理的晚期HCC患者中显示出临床活性和可管理的安全性。可能需要更大规模的研究来进一步确定这些组合的获益/风险概况，尤其是三联疗法。

（选题审校：郭琦 编辑：余霞霞）

参考资料：
YAU T, ZAGONEL V, SANTORO A, et al. Nivolumab Plus Cabozantinib With or Without Ipilimumab for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results From Cohort 6 of the CheckMate 040 Trial[J]. J Clin Oncol. 2023,41(9):1747-1757. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36512738/doi:10.1200/JCO.22.00972