PD-1抑制剂联合化疗已显示出对胃或胃-食管交界处癌的疗效。2023年11月，发表在《Lancet Oncol》的一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机3期研究（KEYNOTE-859）显示，帕博利珠单抗联合化疗可能是局部晚期或转移性HER2阴性胃或胃食管交界处腺癌患者的一线治疗选择。

晚期胃和胃-食管交界处癌5年生存率低

胃和胃-食管交界处癌通常在早期无症状，因此，经常是诊断时即晚期。标准的一线姑息化疗方案是铂类药物（顺铂或奥沙利铂）联合氟嘧啶（氟尿嘧啶、卡培他滨或S-1）。尽管现有的治疗方法带来一定改善，但晚期胃和胃-食管交界处癌的5年生存率约为10%。与细胞毒性化疗相比，免疫检查点抑制剂提供了一种不同的抗肿瘤活性机制：恶性细胞通过释放刺激抑制性免疫检查点的细胞因子来促进免疫抑制性肿瘤微环境，而免疫检查点抑制剂阻断了这些作用。其他癌症的临床前模型表明，通过诱导免疫介导的细胞死亡，化疗可能增强免疫检查点抑制剂引发的抗肿瘤应答。

过去两年进行的几项研究显示，与单独化疗相比，免疫检查点抑制剂联合标准化疗提高了晚期HER2阴性胃或胃食管交界处腺癌患者的生存率。在3期CheckMate 649 研究中，在化疗中加入PD-1抑制剂纳武利尤单抗显著提高了总生存期和无进展生存期，在3期ATTRACTION-4研究中显著提高亚洲参与者的无进展生存期。同样，在3期ORIENT-16研究中，与单独化疗相比，PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗显著提高了总生存期。

尽管KEYNOTE-062研究的结果没有显示帕博利珠单抗相对于化疗在总生存期或无进展生存期方面的优越性，但过去5年的其他证据表明，PD-1抑制剂帕博利珠单抗与标准化疗的联合改善了晚期不可切除或转移癌的临床结局，KEYNOTE-059和KEYNOTE-061研究显示了帕博利珠单抗单药治疗在胃癌或胃食管癌中的抗肿瘤活性。

帕博利珠单抗联合化疗显著改善总生存期且毒性可控

发表在《Lancet Oncol》的该项研究，比较了帕博利珠单抗联合化疗vs安慰剂联合化疗对局部晚期或转移性HER2阴性胃或胃食管交界处腺癌患者的有效性和安全性。

KEYNOTE-859是一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机3期研究，在33个国家的207个医疗中心进行。符合条件的参与者为18岁及以上，既往未经治疗，经组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性HER2阴性胃或胃食管交界处腺癌，且美国东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1。

患者被随机分配至（1:1）帕博利珠单抗或安慰剂200mg，每3周静脉1次，最多35个周期。所有参与者接受研究者选择的每周期（每3周为1周期）的第1~5天连续给药氟尿嘧啶（静脉，每天800 mg/m2）联合第1天给药顺铂（静脉，每天80 mg/m2），或每周期（每3周为1周期）第1~14天给药卡培他滨（口服，1000 mg/m2，每天2次）联合第1天给药奥沙利铂(静脉，130 mg/m2) 。使用中央交互式语音应答系统进行随机分组，并按地理区域、PD-L1状态和化疗进行分层，区块大小为4。

主要终点指标是在意向治疗（ITT）人群、PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1人群、PD-L1 CPS≥10人群中评估的总生存期。在接受治疗的人群中评估了安全性，其中包括所有随机分配的至少接受一剂研究干预的参与者。在此，研究人员报告中期分析的结果。

2018年11月8日~2021年6月11日，2409名参与者中的1579人（66%）被随机分配接受帕博利珠单抗联合化疗（帕博利珠单抗组；n=790）或安慰剂联合化疗（安慰剂组；n=789）。大多数参与者是男性（帕博利珠单抗+化疗组527/790[67%]名参与者；安慰剂+化疗组544/789[69%]名参与者）和白人（426[54%]；435[55%]）。

数据截止时的中位随访时间为31.0个月（IQR23.0～38.3）。在ITT人群（12.9个月[95%CI 11.9-14.0]vs 11.5个月[10.6-12.1]；风险比[HR]0.78[95%CI 0.70-0.87]；p＜0.0001）、PD-L1 CPS≥1参与者（13.0个月[11.6-14.2]vs 11.4个月[10.5-12.0]；0.74[0.65-0.84]；p＜0.0001）、PD-L1 CPS≥10参与者（15.7个月[13.8-19.3]vs 11.8个月[10.3-12.7]；0.65[0.53-0.79]；p＜0.0001）中，帕博利珠单抗组的中位总生存期长于安慰剂组。

最常见的任何原因3~5级不良事件是贫血（帕博利珠单抗组95/785[12%]vs安慰剂组76/787[10%]）和中性粒细胞计数下降（77[10%]vs64[8%]）。帕博利珠单抗组184名（23%）参与者和安慰剂组146名（19%）参与者发生了严重的治疗相关不良事件。帕博利珠单抗组8名（1%）参与者和安慰剂组16名（2%）参与者发生了与治疗相关的死亡。没有发现新的安全性信号。

由此，作者认为，与安慰剂联合化疗组相比，帕博利珠单抗联合化疗组的参与者在总生存期方面有显著和临床意义的改善，且毒性可控。

随着PD-L1 CPS值增加 获益更大

这些结果解决了一个重要的未满足的医疗需求，并为晚期胃癌的一线治疗提供了新的治疗选择，无论PD-L1 CPS表达如何，改善后的中位总生存期都超1年以上。总生存期和无进展生存期的Kaplan-Meier曲线，在评估期间早期分离并保持分离，帕博利珠单抗联合化疗组的总生存期与无进展生存期的24个月估计值更高。与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗观察到更完整和持久的应答。在所有预先指定的亚组中，总生存期和无进展生存期获益基本一致。

众所周知，PD-L1表达的富集对各种肿瘤类型的免疫疗法产生了相对更大的获益，在KEYNOTE-859研究中观察到了类似的效果，其中随着PD-L1 CPS值的增加获益更大。

此外，预先指定和事后亚组分析显示，PD-L1 CPS为1-9和小于10的参与者的总生存期和无进展生存期的未分层HR支持帕博利珠单抗联合化疗组而非安慰剂联合化疗组，这与在整个研究参与者中观察到的结果一致。然而，这些都是事后探索性分析，没有统计学依据，因此应谨慎解读。

与KEYNOTE-859研究类似，3期CheckMate 649研究表明，在1581名随机分配的既往未经治的晚期非HER2阳性胃或胃食管交界处或食管癌参与者中，与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗提高了总生存期和无进展生存期，安全性可控。

结合KEYNOTE-811研究在HER2阳性疾病中的结果，KEYNOTE-859研究的结果表明帕博利珠单抗在晚期胃癌患者的一线治疗中具有广泛的应用性。

（选题审校：吴紫阳 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Oncol. 2023 Nov;24(11):1181-1195.
Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37875143/