晚期肝细胞癌（HCC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（H-CCK）患者能否从基因检测指导的靶向疗法中获益，尚且未知。2023年12月，发表在《J Hepatol》的一项研究对此进行了探讨。

HCC和HCCK患者 基因检测指导的靶向治疗可行吗？

已批准的晚期HCC的一线全身免疫疗法是抗PD-L1抗体（阿替利珠单抗）与抗VEGF抗体（贝伐珠单抗）的联合，以及抗PD-L1抗体（度伐利尤单抗）与抗CTLA4抗体（替西木单抗）的联合治疗。然而，只有30%的患者获得了肿瘤学应答，并且没有二线治疗被证明可以改善这些治疗进展后的生存。此外，目前还没有针对不可切除的H-CCK（一种罕见的原发性肝癌）的全身治疗药物获批，临床实践中使用的治疗方法通常与HCC或胆管癌的治疗方法相似。

以基因检测指导的靶向治疗是几种类型癌症的标准治疗方法，然而，这种治疗策略仍需在HCC和H-CCK患者中进行评估。“法国医学基因组计划2025”计划于2020年在法国实施，旨在在临床实践中对全身治疗的难治性癌症进行全基因组/全外显子组测序和RNA测序，以获得适合基因组分析确定并经分子肿瘤委员会验证的治疗靶点的治疗方法。

最新研究：这些患者可受益

在一个研究中心，所有在阿替利珠单抗/贝伐珠单抗治疗下进展的HCC或H-CCK患者都受益于全基因组/-外显子组和RNA测序。根据分子肿瘤委员会的建议，靶向治疗与基因组检测相匹配，并评估放射学应答和总生存期。

在接受阿替利珠单抗/贝伐珠单抗治疗的135例HCC和H-CCK患者中，20例患者在进展后受益于基因组分析（16例HCC；4 H-CCK）。19名患者有可分析的数据，70%为男性，中位年龄为57岁，65%有转移性疾病，45%有血管侵犯。

在这19名患者中，14名患者（76%）至少有一种可操作的基因组测序，9/14接受了适应性靶向治疗（45%）。

一名显示CDK4扩增的H-CCK患者接受帕博西尼治疗，并获得了16个月的部分放射学应答。

另一名H-CCK、高HER2过表达和高同源重组评分的患者接受曲妥珠单抗/奥拉帕尼治疗，病情稳定。

一名HCC和TSC2双等位基因失活的患者在依维莫司下获得了完全的放射学应答。

其余6名接受治疗的患者（均为HCC）病情进展，其中3名接受曲美替尼治疗，2名接受依维莫司治疗，1名接受奥拉帕尼治疗。

在阿替利珠单抗/贝伐珠单抗治疗下进展的HCC/H-CCK患者， 分子导向疗法可行，并且可能对一小部分患者有用。

该研究的局限性

在临床实践中使用全基因组/-外显子组和RNA测序在HCC和H-CCK患者中尚未报道。这项研究表明，对于阿替利珠单抗/贝伐珠单抗难治性患者的肿瘤活检，全基因组/-外显子组和RNA测序是可行的，其中一小部分患者表现出至少一种可操作的基因组改变并接受适应的靶向治疗。这种创新的治疗方法在阿替利珠单抗/贝伐珠单抗治疗下进展且没有二线治疗的HCC患者中，以及那些没有系统性治疗的不可切除的H-CCK患者中显示出临床获益。所有适合二线治疗的患者建议进行基因组测序，大多数患者在等待测序结果时使用酪氨酸激酶抑制剂。

在本研究中，获取基因组数据的中位时间为62天，几乎所有病例（19/20）都提供了可分析的基因组数据。此外，用于测序的样本几乎都是肿瘤活检（19/20）。总的来说，这些数据将有助于重新评估肿瘤活检在HCC治疗中的作用，因为肿瘤取样可能有助于在未来为HCC或H-CCK患者提供精准医疗。测序方法和生物信息学分析的改善将有助于减少获得结果的等待时间。但有一局限性，即需要冷冻样本，随着HCC无创诊断经过验证，HCC患者的肿瘤样本数量有限，这一局限性得到加强。此外，该项研究样本量少。本研究的另一局限性是，在阿替利珠单抗/贝伐珠单抗的治疗下，基于分子的治疗只能适用于肝功能及其状态保留的患者。

本项基于全基因组和RNA序列数据的结果也有助于更好地捕捉靶向治疗对肝癌发生中特定基因改变的影响。此外，既往接受过酪氨酸激酶抑制剂的患者对曲美替尼的应答可能与初次接受治疗的患者不同。未来的试验在既往酪氨酸激酶抑制剂暴露中应将靶向治疗与基因组改变相匹配考虑在内。

（选题审校：李欣亚 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Hepatol. 2023 Dec;79（6）:1450-1458.
Molecular-based targeted therapies in patients with hepatocellular carcinoma and hepato-cholangiocarcinoma refractory to atezolizumab/bevacizumab
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37647991/