56岁男性，因“活动后气短4年，加重3周”入院。患者曾多次在当地医院就诊，“怀疑肺结核、肺真菌病及肉芽肿病”，经验采用抗结核、抗真菌等治疗，但疗效不佳。该患者患有……

【病情介绍】

患者，男，56岁，因“活动后气短4年，加重3周”于2010年10月12日入院。入院前4年无诱因出现活动后气短，吸气时明显。3年前当地医院胸部CT检查示：双肺野内多个大小不等团片状密度增高影（图1A、B）。支气管镜下见：左上叶开口、右上叶开口及右下叶基底段开口处黏膜充血肿胀，管腔狭窄。支气管镜活检病理显示有大量淋巴细胞浸润。抗感染治疗后症状稍缓解。入院前1年上述症状加重，胸部CT示：双肺多发结节状、团块状病灶（图1C、D）。CT引导下肺穿刺活检病理示有大量淋巴细胞及浆细胞浸润，血管扩张充血，炎性渗出。诊断为双肺多发炎性肉芽肿，具体治疗不详。入院前2个月出现反复右侧鼻腔少量出血。入院前3周活动后气短加重，拟诊“双肺多发阴影性质待查”收入院。病来无发热、盗汗、咯血、胸痛、皮疹、关节痛。患者4年间多次在当地医院就诊，“怀疑肺结核、肺真菌病及肉芽肿病”，经验采用抗结核、抗真菌等治疗，具体治疗方案及疗程患者及家属叙述不清，疗效不佳。入院前半年，出现乏力、食欲下降，体重减轻4~5kg。

图1 胸部CT
A、B：2007年4月胸部CT示双肺野内多个大小不等团片状高密度.C、D：2009年10月胸部CT示双肺多发结节样、团块样病.E~G：2010年10月胸部CT示右肺下叶巨大团块状类软组织密度影，双肺弥漫性团片状浸润及实变影，纵隔内多发肿大淋巴结；胸片示右下肺团块影，双肺多发结节影

既往史：20年前行左侧腹股沟斜疝手术，否认高血压、糖尿病、冠心病、脑血管病史；否认肝炎、结核等传染病史；否认输血及重大外伤史；否认药物及食物过敏史；预防接种史不详。
个人史：生于吉林省，久居当地，从事电工职业40年；否认放射性及化学毒物接触史。吸烟20余年，20支/日，已戒烟8年；饮酒20余年，白酒3~4两/周（1两=50g），已戒酒1年。
婚育史：30岁结婚，育有1子，爱人孩子体健。
家族史：父亲死于膀胱癌，母亲患慢性支气管炎，已逝。有高血压家族史，否认其他家族遗传及类似疾病史。

【诊治经过】

入院后体格检查：一般情况佳，双侧颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟可触及数枚肿大淋巴结，最大直径约2cm，质硬，边界清，活动度可，无压痛。双肺呼吸音粗，可闻及广泛哮鸣音。心、腹检查未见异常，肝脾肋下未触及。入院时实验室检查：血常规：WBC 5×10⁹/L，HGB 111g/L，PLT 368×10⁹/L；外周血涂片：白细胞正常范围，淋巴样浆细胞约占5%，成熟红细胞呈明显缗钱样排列，血小板增多。凝血功能检查：PT 15.2秒，凝血酶原活动度74%，APTT 43.9秒；血清肿瘤标志物及自身抗体谱检查阴性；PPD试验阴性；多次痰病原学检查阴性；C反应蛋白CRP）10.8mg/L；ESR 105mm/h；血β2微球蛋白44.9ng/L；血清总蛋白106g/L，血清白蛋白35g/L，白蛋白/球蛋白0.49。胸部X线示：右下肺团块影，双肺多发结节影。胸部CT示：右肺下叶巨大团块状类软组织密度影，双肺弥漫性团片状浸润及实变影、纵隔内多发肿大淋巴结图1E和F）。支气管镜：右上叶、右中叶、右下叶、左上叶、左下叶背段支气管开口黏膜充血水肿，可见不规则隆起，向腔内生长，触之易出血，表面光滑；右下叶、左上叶支气管开口完全闭塞；于右下叶开口行支气管黏膜活检。该患者有乏力、鼻黏膜出血倾向等高黏滞血症表现，血清总蛋白106g/L，血清白蛋白35g/L，提示患者存在血清球蛋白异常增多。遂继续查免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳及骨髓穿刺活检。结果为：IgM 87.30g/L、IgA 0.73g/L、IgG 8.14g/L、κ轻链100g/L、λ轻链3.49g/L；血清蛋白电泳及免疫固定电泳显示M成分为IgM κ，尿本周蛋白阴性。骨髓形态学示：红系增生，分类以中晚幼红为主，可见巨变、类巨变、双核红，成熟红细胞呈明显缗钱样排列；淋巴样浆细胞多见，约占23%；骨髓瘤细胞约占6%。血清单克隆IgM升高，血清免疫固定电泳检出IgM κ，外周血及骨髓中淋巴样浆细胞增多，支气管黏膜、骨髓及淋巴结活检组织标本病理均提示淋巴细胞浸润，表达CD20、CD79α、CD138等B细胞免疫表型，且轻链呈限制性表达（表1）。支气管黏膜活检示均匀一致的小淋巴细胞弥漫浸润，结合免疫组化结果，符合黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALToma）。患者既存在骨髓侵犯，又存在单克隆性IgM分泌，故诊断为华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia，WM），肺部多发占位为华氏巨球蛋白血症肺部浸润，伴局部肺不张。

表1 活检组织显微镜下、免疫组化及病理结果

【最后诊断】

华氏巨球蛋白血症（WM）。

【治疗和转归】

拟行氟达拉滨和利妥昔单抗联合用药方案化疗，患者因经济原因转回当地治疗。

【重要提示】

1. 中年男性，慢性病程，病情迁延、反复。
2. 主要表现为活动后呼吸困难，伴有鼻出血，乏力；胸部CT示双肺多发结节状、团块状病灶及实变影、纵隔内多发肿大淋巴结；查体发现双侧颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟可触及数枚肿大淋巴结；实验室检查：血清球蛋白异常增多。
3. 经验采用抗结核、抗真菌等治疗，疗效不佳。

【讨论】

淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）是一种包含小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞的肿瘤，常侵犯骨髓，少数侵犯淋巴结和脾脏，同时不符合其他伴小B淋巴细胞样肿瘤的诊断标准。而华氏巨球蛋血症（WM）为侵犯骨髓且分泌单克隆性IgM的LPL。因此LPL/WM是一种兼具B淋巴细胞、浆细胞特点的特殊类型淋巴瘤。绝大部分LPL是WM，但还有少部分，约5%的LPL为IgA、IgG和非分泌型LPL。WM通常累及骨髓、淋巴结和脾，大约15%~20%的病例发生结外浸润，如肺、胃肠道、眼眶、唾液腺、中枢神经系统和皮肤等。LPL/WM的临床表现大多不典型，随疾病进展可以出现以下临床症状：乏力是常见的主诉症状；出血及贫血，单克隆IgM与凝血因子形成复合物；覆盖于血小板表面可致凝血功能下降引起出血，多表现为鼻、口腔黏膜出血、皮肤紫癜，晚期可发生内脏及脑出血，眼底静脉阶段性扩展呈现“腊肠”样改变甚至眼底出血。淋巴细胞浸润致造血功能抑制、自身抗体使红细胞破坏加速及出血均容易导致贫血；高黏滞血症及雷诺现象，导致微循环障碍，出现头痛、眩晕、听力下降、眼球震颤、共济失调甚至意识障碍；大量的IgM抑制正常免疫球蛋白的产生，降低淋巴细胞转换功能，致使机体免疫力下降，易发生感染；神经病变多样，以周围神经病变常见，四肢感觉和运动障碍呈对称性，下肢常先出现且重于上肢，感觉障碍重于运动障碍；约有15%~20%患者有肝脾及淋巴结肿大；少部分患者出现肾功能损害及蛋白尿断标准：血清单克隆IgM>30g/L；骨髓常规为浆细胞样小淋巴细胞浸润；骨髓活检表现为肿瘤细胞间质浸润；免疫表型示IgM+）、CD19（+）、CD20（+）、CD22（+）、CD79b、CD5（-）、CD10（-）、CD23（-）、CD138（-）。治疗方法包括血浆置换、烷化剂、核苷类似物、单克隆抗体、大剂量化疗及干细胞移植、生物制剂等，应根据临床症状、骨髓浸润程度、其他脏器损害等将患者分层后进行选择。

【评述】

WM本病是一种兼具B淋巴细胞、浆细胞特点的低度恶性淋巴瘤。多起病缓慢，病初可无症状，临床表现多种多样，常不典型，容易误诊。本例患者以呼吸系统症状为首发表现，经病理证实为WM肺浸润，临床上十分少见。本病例的肺部影像学特点为胸部CT示双肺多发结节状、团块状病灶及实变影、纵隔内多发肿大淋巴结，起初根据影像学特点被误诊为肺癌或肺部感染，后因经验性抗感染治疗疗效不佳及病情迁延，继而被误诊为慢性肺部炎症性疾病，如肉芽肿病等。因此，对于临床表现和胸部影像学检查缺乏特异性的患者，在常见疾病不能完全解释病情或抗感染治疗无效的情况下，要考虑肺部少见疾病或全身性疾病的肺部表现的可能。该患者支气管黏膜标本轻链免疫组化结果与淋巴结、骨髓免疫组化结果差别较大，请病理科复核后，考虑可能与支气管黏膜取材组织少、染色欠佳、不稳定及肿瘤细胞异质性等有关。此时应结合血清免疫固定电泳及骨髓、淋巴结等大标本的结果进行综合分析。

入我院后，在1周时间内明确诊断，诊疗思路从患者多次的血清生化检查入手，发现一直存在血清球蛋白异常增高的情况，而既往就医的临床思路多以感染性疾病入手，造成了病情诊治方面的延误。本病例提示我们临床医师在采集病史时需耐心、细心，临床思维应全面，不应该只关注局部而忽略整体，更要善于在临床实践中不断地纠偏，这些都是提高诊治水平的关键。

（杨萌 林江涛）

参考文献
1. 易树华，邱录贵. 淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症发病机制研究进展. 中华血液学杂志，2014，35：568-570.
2. Treon SP，Hunter ZR，Castillo JJ，et al. Waldenström macroglobulinemia. Hematol Oncol Clin North Am，2014，28（5）：945-970.
3. Treon SP，Xu L，Yang G，et al. MYD88 L265P somatic mutation in Waldenström’s macroglobulinemia. N Engl J Med，2012，367（9）：826-833.
4. Monnet CM，Favrolt N，Bastie JN，et al. A rare cause of pulmonary opacities：Lung localization of Waldenström’s macroglobulinemia. Rev Mal Respir，2014，31（7）：632-635.
5. 吴仲林，蒋慧芳. 淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症2例及文献复习. 浙江中西医结合杂志，2014，24：170-172.
6. 张之南，郝玉书，赵永强，等. 血液病学. 第2版. 北京：人民卫生出版社，2011：1094-1096.
7. Ansell SM，Kyle RA，Reeder CB，et al. Diagnosis and management of Waldenström macroglobulinemia：Mayo stratification of macroglobulinemia and risk-adapted therapy（mSMART）guidelines. Mayo Clin Proc，2010，85：824-833.

（环球医学编辑：余霞霞）

来源：《呼吸疑难少见病例解析》
作者：林江涛
页码：116-120
出版：人民卫生出版社