特立妥单抗和其他靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性抗体（BsAbs）虽为重度预处理的多发性骨髓瘤（MM）患者带来了获益，但也带来了感染率高的困扰。2024年1月，发表在《Blood Adv》的一项研究对此进行了进一步的探讨。

BCMA BsAb治疗感染率高 了解潜在原因至关重要

特立妥单抗是首个获批的BCMA BsAb，在重度预处理的MM患者中具有明显的活性。在中位22.8个月的随访中，特立妥单抗的总应答率为63.0%，（严格）完全应答率为45.5%。

缺点是感染发生率高（所有级别：80.0%；分级≥3级：55.2%）。其他靶向BCMA的BsAb在重度预处理的MM中具有相当高的活性，但也经常伴有严重感染的发生。接受BsAb治疗的患者感染类型广泛，上呼吸道和下呼吸道感染最为常见。机会性感染也有报道（例如，耶氏肺孢子菌肺炎[PJP]和巨细胞病毒相关疾病）。

在使用靶向BCMA的BsAb治疗期间，感染率高可能由全局免疫不全麻痹（global immunoparesis）解释，这部分是与疾病相关的，可能是由于BsAb治疗前长期暴露于免疫抑制疗法。使用BsAb慢性激活T细胞也可能导致T细胞衰竭，从而降低T细胞杀死癌细胞或感染病毒的细胞的能力。此外，由于BCMA也在正常浆细胞和B细胞亚群上表达，因此BCMA BsAb可能靶向这些免疫细胞影响免疫功能。靶向BCMA的BsAb对B细胞计数、多克隆免疫球蛋白和疫苗应答的影响的数据有限。由于这一患者群体中感染引起大量发病率和死亡率，并与疾病负担大相关，因此更好地了解感染的潜在原因至关重要。

最新研究：特立妥单抗使体液免疫受损 补充免疫球蛋白可减轻这一现状

发表在《Blood Adv》的本研究，旨在确定特立妥单抗对体液免疫的影响，为感染预防和疫苗接种策略提供更好的指导。

在每周接受一次特立妥单抗1.5mg/kg皮下注射的MM患者中，评估了特立妥单抗对多克隆免疫球蛋白和B细胞计数的影响。

评估了一部分患者的疫苗接种应答。在体外实验中，特立妥单抗诱导MM患者外周血B细胞快速消耗，并消除正常浆细胞。

此外，特立妥单抗降低了多克隆免疫球蛋白（免疫球蛋白G [IgG]、IgA、IgE和IgM）的水平，在接受特立妥单抗治疗后，随着时间的推移没有恢复。

此外，与新诊断MM或复发/难治性MM患者相比，接受特立妥单抗治疗的患者对肺炎链球菌、B型流感嗜血杆菌和新冠病毒疫苗的应答严重减弱。

静脉注射免疫球蛋白与特立妥单抗治疗患者严重感染风险显著降低相关（6个月累计感染发生率：免疫球蛋白组5.3% vs仅观察组54.8%）[P＜0.001]）。

总之，本研究数据显示，特立妥单抗诱导了严重的体液免疫缺损，其影响可以通过使用免疫球蛋白补充剂来减轻。

多克隆IgG＜4 g/L时 有必要补充免疫球蛋白

本研究数据显示，特立妥单抗降低了疫苗接种后的多克隆免疫球蛋白水平，减弱了体液免疫应答，这与体外实验中正常浆细胞的消耗以及治疗期间B细胞的显著减少是一致的。根据本研究数据，严重感染大幅减少，建议在多克隆IgG水平降至4 g/L以下时，补充免疫球蛋白以预防接受特立妥单抗或其他靶向BCMA的BsAb治疗患者的严重感染。

本研究还表明，特立妥单抗治疗可以迅速降低外周血b细胞计数＞99%。由于B细胞和浆细胞对体液免疫反应的产生都至关重要，因此特立妥单抗显著降低多克隆免疫球蛋白水平并不奇怪。除了证实接受BCMA靶向治疗（抗体-药物偶联物、嵌合抗原受体T细胞和BsAb）的患者接种新冠病毒疫苗后体液免疫应答减弱外，本研究还发现，与NDMM或RRMM患者（包括接受抗CD38抗体治疗的患者）相比，接受特立妥单抗治疗的患者对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的免疫应答减弱。总的来说，这说明特立妥单抗对体液免疫应答具有极大的减弱效应，这可能在一定程度上解释了为什么感染率高。

值得注意的是，在没有补充免疫球蛋白的患者亚组中，革兰氏阴性细菌感染的发生率很高，尤其是铜绿假单胞菌。有临床前证据表明，静脉注射用免疫球蛋白也含有特异性抗假单胞菌抗体，在小鼠模型中可以保护小鼠免受严重的假单胞菌感染。虽然患者人数很少，但初级预防组发生新冠严重感染的频率也较低。免疫球蛋白对新冠的保护程度尚不清楚，但目前的免疫球蛋白可能预防严重的新冠感染，因为其含有高滴度的疫苗接种和自然感染产生的中和性IgG 新冠病毒抗体。两组患者的革兰氏阳性细菌感染发生率较低，部分原因可能是大多数患者使用复方磺胺甲唑唑片来预防PJP，因为复方磺胺甲噁唑片还具有预防性抗菌作用（例如，对肺炎链球菌）。

虽然通过免疫球蛋白预防纠正低IgG水平导致严重感染的发生大幅下降，但仍有少数突破性感染。分泌性IgA在保护黏膜免受病原体侵害方面起着至关重要的作用，其持续缺乏（免疫球蛋白仅含有微量的非IgG抗体）可能导致感染风险增加。与在IgG浓度低（＜4 g/L）的情况下进行预防性免疫球蛋白治疗同等重要，在接受靶向BCMA的BsAb治疗的患者中，预防感染的其他策略对于减少感染并发症的负担至关重要，包括预防性使用粒细胞集落刺激因子、带状疱疹预防和PJP预防。尽管进行了抗生素预防，但对于IgG水平较高和复发性细菌感染（特别是由于被囊细菌）的患者，也可以考虑补充免疫球蛋白。在开始使用特立妥单抗之前，患者应筛查乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病毒，有乙型肝炎病毒再激活风险的患者应接受适当的预防。还应仔细监测患者感染的体征和症状，及时治疗感染，在此期间应推迟特立妥单抗治疗。接受BCMA BsAb治疗的早期新冠患者可以接受抗病毒治疗，以防止住院或死亡。此外，在未来，这些患者也可能受益于新的单克隆抗体，在突破性感染或一级预防的情况下，对循环新冠病毒变异株有效。BsAb的持续治疗与持续的免疫不全麻痹有关，因此新的研究应该探索固定时间的治疗或在达到深度应答后给予较低/较少频率的维持剂量，以允许免疫恢复。

虽然体液免疫是衡量新冠病毒疫苗反应的关键指标，但抗体滴度不足并不一定意味着疫苗没有益处，因为疫苗接种也可能通过产生T细胞反应来提供针对新冠病毒的保护。因此，研究者建议所有接受BsAb治疗的患者接种新冠病毒疫苗。然而，由于疾病相关的T细胞功能障碍和BsAb介导的T细胞衰竭，这些患者的T细胞应答可能受损。因此，有必要研究BsAb对新冠病毒疫苗接种后细胞免疫应答的影响，以及其他疫苗接种后的影响。研究者还指出，在接受BCMA特异性BsAb的患者中，接种肺炎链球菌和流感嗜血杆菌疫苗的价值可能有限。

（选题审校：郭琦 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Blood Adv. 2024 Jan 9;8(1):194-206.
Teclistamab impairs humoral immunity in patients with heavily pretreated myeloma: importance of immunoglobulin supplementation
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38052042/