既往基于2799名黑色素瘤或非小细胞肺癌（NSCLC）临床研究患者的数据，显示帕博利珠单抗安全性可控。2024年3月，发表在《Eur J Cancer》的一项研究，基于31项临床研究涉及近9000名癌症患者的汇总数据，再次证明帕博利珠单抗在各种适应证中具有一致的安全性。

帕博利珠单抗的安全性和免疫介导的不良事件

自2014年批准程序性细胞死亡蛋白1/配体1（PD-1/L1）抑制剂以来，许多肿瘤类型患者的生存显著提高。在超95个国家，PD-1抑制剂帕博利珠单抗获批用作单药疗法以及与其他药物联合治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤。根据续信号检测和安全数据评估，帕博利珠单抗在不同适应证中具有可管理的和一致的安全性。由于其作用机制，帕博利珠单抗与免疫介导的不良事件（AEs）的发生有关，这些不良事件可在开始治疗后或停药后的任何时间发生在任何器官系统或组织中。

帕博利珠单抗最常见的免疫介导AEs是内分泌疾病、肺炎、结肠炎、皮肤不良反应、肝炎和肾炎。这些通常是低级别、可控制，并通过治疗能加以解决，而且它们很少会变得严重或致命。免疫介导的AEs也可能持续6个月以上（如内分泌疾病），并且发病较晚。免疫介导的AEs的管理取决于严重程度，可能包括停用或永久停用帕博利珠单抗和/或给予全身糖皮质激素、其他免疫抑制剂或其他支持性治疗。与任何基于抗体的静脉注射疗法一样，尽管不太常见，但帕博利珠单抗的给药也会导致输液反应。

自首次处方帕博利珠单抗单药治疗以来，已维护了一个汇总的安全性数据集，其中包含免疫介导的AEs和输液反应的发生率、性质、严重程度和临床管理信息，为提交文件提供了一致的数据源。该数据集包括来自3项随机、开放标签、活性对照临床研究（KEYNOTE-002、KEYNOTE-006和KEYNOTE-010）和一项单臂研究（KEYNOTE-001），共涉及2799名晚期黑色素瘤或NSCLC患者，本文称其为标签安全性数据集。

31项临床研究汇总数据：帕博利珠单抗在各种适应证中具有一致的安全性

发表在《Eur J Cancer》的该项研究，汇总了31项临床研究，评估了帕博利珠单抗在19种癌症类型的更广泛患者群体中的安全性。

对至少接受一剂帕博利珠单抗（每3周200 mg[Q3W]、10 mg/kg Q2W或Q3W或2 mg/kg Q3W）的患者进行安全性分析。评估AEs、免疫介导的AEs和输液反应。

汇总了31项帕博利珠单抗单药治疗研究中的8937名患者的安全性数据（中位，7次给药；范围，1～59）。治疗的中位持续时间为4.1个月（范围0.03～40.1）。

96.6%的患者发生AEs。50.6%的患者发生3～5级AEs。AEs导致12.7%的患者停用帕博利珠单抗，5.9%的患者死亡。23.7%的患者发生了免疫介导的AEs和输液反应（4.6%经历了多种免疫介导的AEs/输液反应），导致3.6%的患者停药，0.2%的患者死亡。6.3%的患者发生3～5级免疫介导的AEs。6.0%的患者发生了严重免疫介导的AEs和输液反应。免疫介导的AEs发病的中位时间为85天（范围13～163）。

在2657例免疫介导的AEs中，22.3%最初用≥40 mg/日的泼尼松或当量的类固醇治疗，8.3%最初用较低剂量的类固醇治疗。

这项对31项临床研究的汇总分析表明，帕博利珠单抗在各种适应证中具有一致的安全性。

详细的帕博利珠单抗安全性数据解读

这项对31项临床研究中8937名患者的汇总分析，是迄今为止对帕博利珠单抗单药治疗晚期癌症患者安全性的最大规模分析。尽管本研究有更大的数据集和更多样的癌症人群，但其安全性与帕博利珠单抗的标签安全性数据一致。未观察到新的安全性信号，且帕博利珠单抗免疫介导的AEs和输液反应谱与标签安全性数据集中观察到的一致。

31项研究汇总的安全性数据集和标签安全性数据集中最常见的任何原因AEs相似，尽管在 31项研究汇总的安全性数据集中≥20%的患者仅报告疲劳、恶心和食欲下降。在31项研究汇总的安全性数据集中，免疫介导的AEs和输液反应的发生率为23.7%，也与标签安全性数据集基本一致。在这两个数据集中，最常见的免疫介导的AEs（>1%）是甲状腺功能减退、肺炎、甲状腺功能亢进、结肠炎和严重皮肤反应，与标签安全性数据集一致。在这两个数据集中，1型糖尿病和关节炎相对罕见（≤0.3%的患者）。与其他类型的癌症相比，头颈部癌患者的甲状腺功能减退发生率更高，这可能是因为既往的辐射暴露。

在31项研究汇总的安全性数据集中，2.0%的患者（3～5级，0.2%）出现输液反应，而在标签安全性数据集中，这一比例为2.5%（3～5级、0.2%）。在31项研究汇总的安全性数据集中，22名患者（0.2%）死于免疫介导的AEs；大多数死亡是由于肺炎（n = 15)。个别患者（4.6%）出现多种免疫介导的AEs。在31项研究汇总的安全性数据集中，每种类型免疫介导的AEs，发生时间范围广泛。在治疗早期，出现影响甲状腺的免疫介导的AEs（即甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎）和输液反应的风险更高。这表现在这些事件的条件发病率在治疗早期达到峰值，然后在随后的时间段内趋于平稳。相比之下，其他事件，如肺炎，在不同时间段内具有一致的条件发病率。

推荐用于管理帕博利珠单抗的AEs和免疫介导的AEs的策略包括：治疗中断或永久停药；免疫抑制剂使用，最常见的是全身性糖皮质激素；激素替代疗法；以及其他支持性治疗。在这项分析中，只有一小部分患者因毒性而停止治疗（12.7%是因为全因AEs，3.6%是因为免疫介导的AEs或输液反应）。22.3%的免疫介导的AEs发作使用了≥40mg/日的泼尼松，中位持续时间为7天。8.3%的发作需要使用< 40 mg/日的泼尼松或当量类固醇，69.3%的免疫介导的AEs发作未使用糖皮质激素治疗。值得注意的是，研究人员选择对神经系统事件给予最高起始剂量的糖皮质激素，包括肌无力综合征（中位数，675 mg/天）、脑炎（中位数，267 mg/天）和脊髓炎（中位数，142 mg/天）。

最常见的免疫介导的AEs和输液反应是甲状腺内分泌疾病，通常使用激素替代而非抗炎类固醇治疗。国家癌症组织和其他公布的治疗指南提供了使用类固醇以外的其他免疫调节剂的建议。

尽管较大的临床研究数据集能够更精确地定义AE谱，并显示了与标签安全性数据库的一致性，但本研究仍有一些局限性。在汇总的31项研究、近9000名患者的安全性数据集中，可能没有观察到非常罕见的免疫介导事件。此外，由于AEs仅在停用帕博利珠单抗治疗后30天内被获取，因此缺乏关于免疫介导的AEs解决时间的数据。帕博利珠单抗的安全性需要继续使用上市后和正在进行的研究数据监测，并根据需要更新安全性信息。

（选题审校：吴紫阳 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur J Cancer. 2024 Mar:199:113530.
Safety profile of pembrolizumab monotherapy based on an aggregate safety evaluation of 8937 patients
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38295556/