55岁男性，咽部不适4个月，咽痛1个月。吸烟史30余年，10支/d；饮酒史30余年，6两/d。确诊局部晚期口咽鳞状细胞癌，治疗过程中复发两次，最终去世。治疗过程值得反思。

【病例介绍】

患者，男性，55岁。
主诉：咽部不适4个月，咽痛1个月。
既往史：戊肝、肠息肉。
个人史：吸烟史30余年，10支/d；饮酒史30余年，6两/d。
家族史：母亲患直肠癌，已逝。

首次治疗经过（2015-06）

1.专科检查

口咽局部：多发弥漫小结节状肿物占据软腭全部，贯穿全层达软腭鼻腔面，累及双侧腭舌弓、左腭咽弓上半、悬雍垂，扁桃体未受累，触痛（+++）。
颈淋巴结：双颈未触及肿大淋巴结。
ECOG：0分。

2.辅助检查
（1）病理：（软腭）鳞状上皮异型增生癌变。HPV检测：阴性。
（2）软腭MRI增强：右侧软腭区增厚呈稍长T1稍长T2信号，增强后强化明显，大小约为17mm×37mm×22mm，与右侧口咽、悬雍垂分辨不清。双颈见数个略大淋巴结。右侧上颌窦见长T2信号。第4、5颈椎椎体、椎间盘可见强化。
MRI诊断：右侧软腭区占位，恶性，建议活检。颈椎异常信号，椎间盘周围炎？（图1）

图1 口咽病灶增强鼻腔MRI（第一次治疗前2015-06）：提示左侧软腭区增厚与右侧口咽、悬雍垂分辨不清

3.首次诊断及治疗选择
（1）诊断：根据第7版《AJCC癌症分期手册》临床诊断：右软腭癌，T3N0M0，Ⅲ期。
（2）治疗选择：头颈部肿瘤位于上消化呼吸道。软腭隶属于口咽。在日常吞咽进食中起到至关重要的作用。软腭在静止状态垂向下方，吞咽或说话时，软腭上提并与咽后壁相贴，将鼻咽与口咽隔开。软腭的上提运动主要由腭帆提肌的收缩来完成。

软腭缺损修复通常按根治性切除术后缺损面积分类考虑。缺损较小：直接拉拢缝合或邻位黏膜瓣旋转修复；缺损面积较大：常合并下颌骨升支或上颌骨部分切除，需同期行游离皮瓣、游离骨皮瓣或者颞肌筋膜瓣移植修复。无论是游离皮瓣，还是带蒂的颞肌筋膜瓣，仅能提供较大的组织量，却无法完成相应的生理功能，修复后常伴有腭咽闭合功能不全，导致一定程度的鼻音和食物反流。

根据NCCN头颈肿瘤2015年治疗指南，不伴淋巴结转移或N1的局部晚期（T3～T4a）口咽癌，可选择外科根治性手术+术后放疗或者局部根治性放疗或者诱导化疗+序贯放疗或者临床试验。本例患者因切除后为近全软腭缺损，外科修复后因进食鼻腔反流问题只能行鼻咽口咽封闭，余生只能张口呼吸。故此例不适合首选外科根治性切除。经多学科诊治（MDT）讨论后予TPF方案诱导化疗2～3周期后进行疗效评估，如诱导化疗后原发灶体积缩小70%以上，则序贯行图像引导下调强适形放疗（IMRT），在IMRT剂量达50Gy时行第2次评估，如肿瘤继续缩小70%以上，则行根治性放疗。如两次评估未达标，则行手术治疗。

（3）治疗经过

第一程：诱导化疗
多西他赛，75mg/m2，d1静脉滴注；顺铂，75mg/m2，d1静脉滴注；5-Fu，750mg/m2，d1～5持续泵入；q.3w.×3周期。

第二程：IMRT放疗69.96Gy（图2）
T3N0M0Ⅲ期（诱导化疗前），诱导化疗3周期后为T1病变。
GTVp为化疗前MRI所见肿物，P-GTVp=GTVp+0.5cm，给予剂量：69.96Gy/2.12Gy/33f。
CTV1：包括P-GTVp及患者全部软腭、磨牙后区、口咽侧壁、鼻咽侧壁，患侧Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ区及对侧Ⅱ区高危淋巴结区域，给予剂量60.06Gy/1.82Gy/33f。
CTV2：包括患侧Ⅳ区、Ⅴ区、对侧Ⅲ区淋巴引流区，给予剂量50.96Gy/1.82Gy/28f。

4.首次治疗结果放疗后评估达CR见图3、图4。

首次治疗后4个月（2016-03）原发灶复发。

1.专科检查 颌面部两侧对称，无张口受限。右侧软腭后缘隆起，可触及浸润性肿物，肿物后缘至咽腭弓，前缘至软腭中分，内侧达中线，外侧至咽侧壁，肿物质硬，表面部分黏膜破溃，有假膜覆盖（图5）。颈部未及肿大淋巴结。
2.诊断 口咽癌放疗后复发（rT1N0M0，rI期）。
3.复发灶治疗 外科手术。手术方式：右侧软腭恶性肿瘤扩大切、右扁桃体切除、邻位组织瓣转移修复术（外院）（图6）。术后病理：右软腭鳞状细胞癌Ⅱ～Ⅲ级。

图2 放疗靶区勾画图

图3 首次治疗前、中、后疗效影像评估

图4 首次治疗后CR

图5 首次治疗后4个月原发灶复发

图6 复发灶术后局部表现

首次确诊后16个月（2016-11）。
颈部淋巴结复发，见颈部增强MRI（图7）。
图7 第二次复发，部位：左颈Ⅱ区淋巴结。

第二次复发的治疗选择 复发淋巴结位于左颈Ⅱ区，与颈鞘及腮腺深叶关系密切，如行手术，需行左腮腺全切，左颈淋巴结根治性清扫。手术区域全部位于根治性剂量放射野内，距首次根治性放疗结束后仅1年时间，如行手术，则有切口不愈合，颈总动脉暴露，重则危及生命之风险。经MDT讨论后，建议行化疗+靶向治疗。西妥昔单抗是一种特异性靶向表皮生长因子受体（EGFR）的IgG1单克隆抗体，能抑制EGFR受体的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭；此外，它还具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，可发挥抗肿瘤的免疫效应。作为一种单抗药物，西妥昔单抗与标准的非选择性化疗药物的不同之处在于靶向并结合EGFR，这种结合抑制了受体激活和下游的信号转导，从而抑制肿瘤细胞对正常组织的侵袭以及肿瘤向新位点扩散。此外，西妥昔单抗也能够抑制肿瘤细胞修复化疗和放疗所致损伤的能力以及抑制肿瘤内新生血管的形成，从而整体抑制肿瘤生长。治疗方案：西妥昔单抗+顺铂+5-Fu（CHANGE-2方案）。具体用法及剂量：2016年11月行西妥昔单抗（首次400mg/m2，之后250mg/m2，每周重复）联合“PF”方案（顺铂75mg/m2d1和5-Fu 750mg/m2d1～5，每3周重复），连续6周期，6周期后西妥昔单抗（250mg/m2）每周维持治疗。

不良反应：2级乏力、2级皮疹、2级恶心/呕吐。

疗效评估：治疗后头痛明显缓解，第3周期（C3D1）及第6周期（C6D8）化疗全部结束后评估为稳定（SD）（图8），第10周期（C10D1）后评估为进展（PD）（图9）。颈淋巴结复发病灶化疗及靶向治疗中的变化情况见表1，2017-06-13颈部复发淋巴结进展，予阿法替尼单药治疗（具体剂量不详，外院参加药物临床试验），2017-11-19死亡。
 

图8 颈部增强MRI（化疗中及化疗结束后）：提示稳定（SD）

图9 靶向维持阶段颈部增强MRI（化疗中及化疗结束后）：提示进展（PD）

表1 化疗及靶向治疗过程中复发淋巴结变化一览表
 

【讨论和思考】

近年来HPV相关的口咽癌不断增多，其与烟草、酒精等化学物质导致的口咽癌不同，HPV相关的口咽癌预后较好。AJCC第7版TNM分期已不适用于HPV相关性口咽肿瘤，因此，在第8版分期中，口咽癌章节被拆分为HPV相关口咽癌、HPV不相关口咽癌以及鼻咽癌（EBV相关）3个章节。NCCN指南从2018.V1版正式开始为P16阳性（HPV相关）口咽癌患者制定新的临床路径。在AJCC第8版指南HPV相关的口咽癌章节中，推荐使用经济、简便、有效的P16免疫组化检测方法，可判断肿瘤是否伴HPV感染。研究显示，HPV阳性口咽癌患者通常预后良好，因此伴随治疗所产生的毒副作用则成为临床医生新的关注点。目前很多临床试验（比如NCTO 1154920；NCTO 01706939；NCTO 01855451）正在进行去强化治疗模式的研究，目前临床数据有限，其最佳模式尚需进一步探讨验证。

头颈部肿瘤也是我国常见的恶性肿瘤之一，2020年我国新发患者为14.2万，死亡患者为7.4万。根据一项回顾性分析，60%的早期头颈部鳞癌患者会发生至少一次复发。一项对459名术后头颈部鳞癌患者的随机对照研究显示，患者即使接受了积极的治疗，仍有约20%的患者在2年内即出现局部复发/进展。

R/M SCCHN的治疗目标是控制症状，缩小肿瘤，延长生存以全面提高生活质量。如何合理药物布局及优化治疗策略以最大化患者获益？R/M SCCHN（非鼻咽癌）2021 CSCO指南一线治疗方案：帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-Fu（1A类证据）；帕博利珠单抗（CPS≥1）（1A类证据）；顺铂/卡铂+5-Fu±西妥昔单抗（1A类证据）；顺铂+多西他赛±西妥昔单抗（1A类证据）；顺铂/卡铂+紫杉醇±西妥昔单抗（2A类证据）。中国/欧盟批准免疫治疗应用于治疗PD-L1表达阳性的R/M SCCHN。

PD-L1未检测或检测阴性的R/M SCCHN患者应如何优化一线治疗选择？西妥昔单抗联合化疗治疗R/M SCCHN不依赖于PD-L1的表达，是国内外指南一致推荐的一线治疗首选方案。西妥昔单抗联合化疗（CHANGE-2方案）在中国R/M SCCHN的肿瘤缓解率高达50%，疾病控制率达到76%。疾病的进展风险降低了43%，死亡风险降低了31%。对于5-Fu不耐受的患者，2019年ASCO会议发布一项大型随机对照试验研究TPExtreme。TPEx：西妥昔单抗400mg/m2随后250mg/m2q.w.+顺铂75mg/m2q.3w.+多西他赛75mg/m2q.3w.+每周期后注射粒细胞集落刺激因子。进行4周期化疗，得到等效低毒的结论。对于不能耐受5-Fu的患者，西妥昔单抗+铂类+紫杉类化疗是一种有效的选择。本例患者为淋巴结根治性放疗后复发，化疗及靶向治疗联用效果有限，如果复发淋巴结能早期诊断，与颈鞘关系清晰存在手术机会，建议考虑手术切除，必要时行岛状皮瓣或游离皮瓣保护颈部重要血管。

基于中国及欧盟对免疫抑制剂治疗R/M SCCHN的批准，R/M SCCHN患者在使用免疫抑制剂前需要检测PD-L1的表达。PD-L1表达阳性患者才可考虑应用PDx治疗，PD-L1阳性高表达的患者才能最大化PDx的疗效。根据KEYNOTE-048的研究，与EXTREME相比较，无论帕博利珠单抗单药，还是帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-Fu，均可改善CPS≥20人群的总生存，但未改善CPS≥20和总人群的无进展生存。对于体弱无法耐受化疗的患者，根据2020第2版NCCN指南和2021版CSCO指南，推荐帕博利珠单抗单药一线治疗复发、不可切除或转移性PD-L1 CPS≥1的R/M SCCHN患者。

【专家点评】

本病例为局部晚期口咽鳞状细胞癌（T3N0M0，Ⅲ期）患者，HPV检测（-）。口咽癌的发生发展与HPV病毒感染密切相关，近年来，HPV（+）口咽癌患者的发病率（尤其在欧美地区）呈显著增高趋势。AJCC第8版头颈部肿瘤分期和NCCN指南，将口咽癌划分为HPV（+）及HPV（-），HPV（+）口咽癌总体分期较早，预后相对更好。因此，HPV（P16）检测应当作为口咽癌的常规检查，为口咽癌治疗策略的选择和预后评估提供依据。本病例首次治疗时考虑外科切除会造成严重的功能障碍而选择了TPF诱导化疗+根治性放疗的治疗策略，首治4个月后原发灶复发，行根治性切除，12个月后出现颈部Ⅱ区淋巴结复发，考虑根治性放疗后对伤口愈合的影响，可能造成动脉暴露继大出血而选择内科治疗。目前，手术治疗仍是治疗口咽癌尤其是HPV（-）口咽癌的重要手段，制订治疗方案前应充分评估手术切除的可能性和手术实施的时机，应充分关注到包括手术在内的综合治疗在中晚期口咽癌中具有更好的治疗效果。R/M SCCHN的一线治疗方案有多种选择，国内外指南均推荐西妥昔联合化疗或帕博利珠单抗/帕博利珠单抗联合化疗为一线标准治疗方案。西妥昔单抗联合化疗（CHANGE-2方案）在中国R/M SCCHN的肿瘤缓解率高达50%，疾病控制率达到76%，疾病进展风险降低43%，死亡风险降低31%。本病例在没有检测PD-L1的前提下，基于快速缩瘤和减轻症状的考量，选择CHANGE-2方案并无不妥。同时应关注到：根据KEYNOTE-048与EXTREME方案比较，无论帕博利珠单抗单药，还是帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-Fu，均可改善CPS≥20人群的总生存。因此，本病例中患者出现复发淋巴结进展时，应适时进行PD-L1检测，选择免疫联合化疗更为妥当。

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