69岁男性确诊下咽癌（pT3N0M0），全喉切除术后未行放疗。术后5个月颈部局部复发，侵犯颈部血管及皮肤，直接手术难度及风险较大，诱导治疗选择尼妥珠单抗+白蛋白紫杉醇疗效不佳，怎么办？

【病例介绍】

患者，男性，69岁。

初诊时间：2018-05。

初诊病史：患者于2018-04-16因“咽部异物感”在当地医院行喉镜发现下咽新生物，活检示：鳞状细胞癌。后于2018-05-07在外院行“全喉切除+咽喉功能重建术+气管造瘘术”，术后病理：中分化鳞癌，癌组织侵犯会厌软骨，切片上可见神经侵犯，未见明确脉管内癌栓，周边黏膜切缘、环状软骨及甲状软骨切片未见癌组织累及，术后未行抗肿瘤治疗。

初诊诊断：下咽癌术后pT3N0M0。

复发就诊时间：2018-11。

复发病史：患者初诊术后未行特殊治疗，于2018-10发现右侧颈部包块，并进行性增大，伴有局部疼痛，红肿，营养不良，一般情况较差，KPS=60。

2018-11-06行全身PET-MRI：右侧下颈部及锁骨上区肿大淋巴结，代谢增高，考虑为恶性肿瘤，其他部位未见明显肿瘤转移征象（图1）。

图1 全身PET-MRI

诊断及分期

下咽癌术后复发rcT0N3bM0（ENE+）。

病例特点

患者为局部复发头颈部鳞癌，由于初程治疗该患者并未行标准根治性手术（未行局部淋巴结清扫），且术后未行放化疗，本次复发主要以颈部淋巴结复发为主，全身未见明显转移，因此治疗策略可更加积极，可以制订以达到根治疗效为目标的治疗方案。

治疗原则

外科手术：患者为颈部淋巴结复发，病灶体积不大<6cm，但侵犯颈部血管及皮肤，直接手术难度及风险较大。

内科治疗：对于局部晚期头颈部鳞癌患者，可采用诱导治疗+手术的治疗模式，目前诱导治疗方案包括化疗、免疫治疗+化疗、靶向治疗+化疗、靶向治疗+免疫治疗+化疗、靶向治疗+免疫治疗等，具体获益人群及治疗方案还在探索中。

放射治疗：同步放化疗是目前局部晚期头颈部鳞癌的标准治疗方案，但同步化疗以大剂量顺铂为主，但患者胃肠道反应较重，高龄及身体条件差的患者可能无法耐受。

治疗过程

治疗方案：2018-11-11：“尼妥珠单抗+单药白蛋白紫杉醇”1周期，化疗后患者淋巴结并未缩小，反而出现肿块增大，局部皮肤红肿疼痛加重症状。随后患者进行原手术病理组织标本二代基因测序（NGS）检测，结果提示伴有KIT错义突变。

2018-11-21开始改行安罗替尼治疗（12mg/d，服用2周停1周），患者用药后病灶明显缩小，局部皮肤红肿疼痛好转（图2），复查MRI提示肿块明显缩小。服用2周期后，经MDT讨论，拟停药2周后行手术治疗。

图2 口服安罗替尼1周期后包块明显缩小，皮肤红肿消退

2019-01-07行“右侧颈部淋巴结清扫+右侧颈内静脉结扎术”，术后病理结果：中分化鳞癌，周边手术切缘可见癌累及，皮肤切缘未见癌累及，周边淋巴结（13枚）未见癌累及，另一枚淋巴结可见癌组织蔓延累及。
2019-02-18—2019-04-05行术后放疗（因身体情况差未行同步化疗）：IMRT PGTV=70Gy/35F，PGTVtb=66Gy/33F，PCTV=60Gy/33F，放疗后继续口服安罗替尼维持治疗1年。

不良反应：Ⅰ度皮肤反应（放疗反应）。

疗效评估：患者口服安罗替尼1周期后疗效评估达PR（图3），术后放疗后疗效为CR，随访至今，病情维持CR状态，局部MRI及全身检查未见肿瘤复发转移，无病生存时间已达30个月以上（图4）。

图3 口服安罗替尼2周期后疗效达PR

图4 放疗结束后（2019-04-04）及随访复查（2021-06-23），疗效为CR

【讨论和思考】

局部晚期下咽癌患者，手术方式一般采用原发灶根治性切除，外加选择性或根治性清扫淋巴结。对于肿瘤病灶过大无法切除的患者，可考虑行同步放化疗或者行诱导化疗联合手术或放疗的序贯治疗。诱导化疗在局部晚期头颈部鳞癌患者中的作用还存在争议，EORTC24971及TAX 323试验结果提示，诱导化疗改善了生存结局，但毒性作用较大，可能会延迟治疗，而PARADIGM的研究结论认为，诱导化疗未改善疗效，反而增加了患者发生粒缺性发热的发生概率。在目前免疫治疗时代，针对可手术局部晚期头颈部鳞癌的诱导治疗方式更多采用了免疫联合化疗或者免疫联合靶向治疗的方案，有些临床研究取得了超过40%的pCR（病理缓解率）。

而对于局部复发的头颈部鳞癌患者，首先需要评估患者是否能接受手术治疗，对于不能接受手术治疗的患者，需要根据患者的体能状态选择同步放化疗，诱导治疗+放疗或者内科治疗。其中内科治疗包括西妥昔单抗+化疗或PD-1单抗+化疗。

目前，以NGS为基石的精准治疗模式在肿瘤患者个体化治疗中取得了不错的疗效。但由于免疫微环境、致病因素以及分子上下游调控信号的不同，头颈部鳞癌的突变分布还在不断研究中，NGS指导个体化治疗的模式目前主要应用于晚期复发的头颈部鳞癌患者，对于初治患者的应用价值还需要进行探索。本病例颈部淋巴结复发后，首先采用传统的靶向药物+化疗的治疗方案，并未取得很好的疗效。但是根据NGS结果匹配靶向药物治疗后，患者病灶得到很好的控制，并由不可手术转化为可手术患者，随后进行了根治性的手术及辅助放疗，放疗结束后又维持靶向治疗1年时间，最终取得了较长时间的无瘤生存，疗效显著。这也为今后头颈部鳞癌治疗模式提供了新的思路和证据，有助于今后开展相关的NGS个体化指导治疗头颈部鳞癌的临床研究。

【专家点评】

随着抗肿瘤药物进展和放疗技术的提高，术前诱导治疗疗效有了明显提高，为器官保留或根治性手术提供了保障。2021年《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》：对大多数体能状态良好的局部晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）下咽癌患者，推荐进行功能性器官保留治疗策略（Ⅰ级推荐1A），而手术切除术后放疗或放化疗为Ⅰ级推荐2A类证据。喉器官保留的治疗方法，与全喉切除术相比生存优势尚存争议。目前功能性器官保留治疗方法包括：同步放化疗、诱导化疗后单纯放疗，以及序贯治疗。对N0、N1、N2a期肿瘤患者可能优选同步放化疗，而诱导治疗可能对远处转移风险相对高的患者具有优势。对于远处转移风险较高且有较大原发性肿瘤（巨块型T3和某些T4期）和/或有晚期淋巴结（较大的N2a、N2b、N2c和N3）表现的患者，可选择先诱导化疗再序贯放疗。但对颈部病变较广泛而原发肿瘤相对小的患者，可选择喉部分切除术和微创手术，术后予放疗。

本例患者为下咽癌（pT3N0M0），全喉切除术后未行放疗。术后5个月颈部局部复发，侵犯颈部血管及皮肤，直接手术难度及风险较大，诱导治疗选择尼妥珠单抗+白蛋白紫杉醇疗效不佳。目前诱导治疗推荐方案为TPF，不耐受三药化疗方案，部分研究选择抗EGFR单抗联合两药化疗（TP或FP）。本例诱导治疗无效后，选择安罗替尼治疗获得PR。盐酸安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、C-KIT等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。抗血管生成抑制剂（贝伐珠单抗、VEGFRTKI和内皮抑素）治疗SCCHN虽具有一定效果，但如何选择合适的患者、合适的抗血管生成药、优化的治疗方案、最佳的治疗时期和治疗安全性等，尚需进一步研究和探索。

知识来源
人卫知识数字服务体系