57岁男性，左上颈部肿块增大4个月，伴声嘶，确诊为下咽癌肝转移，由于远处转移的出现，限制了外科手术和放射治疗作为首选治疗手段。本病例为初治寡转移的晚期下咽癌提供了宝贵经验。

【病例介绍】

患者，男性，57岁。
主诉：左上颈部肿块增大4个月，伴声嘶。

病史：
2019-12起无明显诱因出现颈部疼痛，后发现左侧上颈部出现一包块，进行性增大，并开始出现声音嘶哑。2020-03于当地医院就诊，行活检。病理会诊：左侧梨状窝鳞状上皮高级别上皮内瘤变，局灶异型细胞似有浸润性生长，浸润性鳞癌不除外。组织极少。建议再次活检。此后患者喉镜下活检及CT引导下穿刺活检均未见肿瘤。2020-04发现肝占位，肝穿刺病理示恶性肿瘤，倾向为分化差的（鳞）癌。
患者既往体健。吸烟600支/a；每天饮白酒1斤，15年。戒烟戒酒半年。
目前颈部疼痛明显，口服非甾体抗炎药（NSAID）止痛。

体格检查：
一般情况可，PS 1。左侧颌下扪及4cm大小结节，左颈部扪及3cm大小结节，质硬。腹软，肝脾肋下未及。

辅助检查：
颈部CT（2020-03-19）：左侧梨状窝区占位，考虑恶性肿瘤可能，请结合喉镜及喉部MRI检查。两上颈部多发肿大淋巴结。
喉 MRI（2020-03-20）：左侧声门上型喉癌，请结合喉镜。左颈肿大淋巴结。两侧扁桃体饱满，随访。
胸部CT（2020-03-25）：右肺上叶炎症，建议抗炎治疗后复查。两侧胸膜小结节样增厚，密切随访。附见肝脏占位，建议腹部检查。
腹部CT（2020-03-30）：肝左叶低密度灶，转移可能，请结合MRI检查。
腹部MRI（2020-04-08）：肝左叶结节，符合转移瘤MRI表现（图1）。

图1 喉MRI、腹部MRI（治疗前）
提示梨状窝占位、左颌下淋巴结肿大、左上颈淋巴结肿大、肝左叶转移病灶
电子喉镜（2020-04-01）：左侧梨状窝深部恶性肿瘤，病理示极少许鳞状上皮重度异型增生，癌变。
喉镜（2020-04-03）：左侧梨状窝深部活检见破碎黏膜组织，慢性炎，局灶见少量异型上皮，数量少且伴组织挤压伤，临床怀疑恶性，请重取活检。
CT引导下颈部结节穿刺活检（2020-04-20）：镜下为少量唾液腺组织及纤维结缔组织，未见肯定恶性证据。
肝穿刺（2020-05-06）：病理示恶性肿瘤，倾向为分化差的（鳞）癌。
PET-CT（2020-04-10）：左侧梨状窝变浅伴局部软组织不规则增厚、氟代脱氧葡萄糖（FDG）代谢增高，考虑喉癌伴两侧颈深间隙及颌下淋巴结转移，邻近甲状软骨受累。肝左外叶转移瘤。肺部慢性炎症可能。

诊断
1.下咽癌肝转移（T4aN2cM1，ⅣC期）。
2.癌痛（数字评分法 4分）。

鉴别诊断
本例患者以上颈部淋巴结肿大伴声嘶为临床表现。上颈部淋巴结肿大需要与其他头颈部肿瘤如鼻咽癌、口咽癌等相鉴别，声嘶需要与其他肿瘤累及喉返神经或者声带例如食管癌、肺癌转移等鉴别。同时具有以上特点的肿瘤不多，且本例患者影像学检查提示左侧梨状窝有病灶。
由于左侧梨状窝处位置较深，肿瘤较脆易出血，表面常伴有坏死，有时喉镜活检为了安全取材常较表浅，可能会导致病理诊断困难。本例患者就是如此。另外，本例患者CT引导下颈部淋巴结穿刺活检也呈阴性结果，考虑与淋巴结内肿瘤坏死有关。

治疗原则
外科手术：患者已发生肝转移，考虑为血行转移，直接进行外科手术不能阻止其他远隔部位转移。
放射治疗：不首先考虑，理由同上。
内科治疗：患者为转移性头颈部鳞癌，无论是按照NCCN指南或者CSCO指南，均应该首先考虑内科治疗。
由于患者年轻体壮，且强烈要求提高疗效，其肝转移病灶为单个的寡转移病灶，因此决定进行靶向治疗联合高强度化疗，获得满意疗效后进行肝转移灶切除，以及头颈部肿瘤的根治性治疗，为其争取治愈可能性。

治疗过程
治疗方案：西妥昔单抗+紫杉醇+顺铂+5-Fu。具体用法及剂量：2020-05-15—2020-12-10给予西妥昔单抗（首次400mg/m2，之后250mg/m2，每周重复）联合TPF方案（紫杉醇175mg/m2 d1+顺铂25mg/m2 d1～3+5-Fu 750mg/m2 d1～5，每3周重复）6周期，此后请肝外科会诊，于2020-07-10（3疗程后）行腹腔镜肝左外叶切除。术后病理：（肝左外叶肿瘤）结合苏木精-伊红染色（HE）形态及病史，首先考虑转移性低分化鳞癌，肿瘤大小2cm×2cm×1cm，肝被膜未见肯定侵犯。标本切缘阴性。患者4疗程后参加头颈部肿瘤多学科讨论，咨询颈部残留病灶后续处理，MDT讨论后认为手术及放疗均可以考虑，为保留喉功能，患者选择放疗。2020-09—2020-10（5疗程后），下咽原发灶：DT6600cGy/33Fx，颈部阳性淋巴结：DT6600cGy/33Fx，高危淋巴结引流区：DT6000cGy/33Fx，低危淋巴结引流区：DT5400cGy/33Fx。放疗结束后继续完成第6疗程化疗。
不良反应：2级痤疮样皮疹，2级恶心/呕吐。放疗后咽部Ⅱ度黏膜反应。

疗效评价
2疗程后：腹部MRI示，肝转移灶较前缩小。喉MRI示，左侧声门上型喉癌较前缩小；左颈部肿大淋巴结较前缩小。疗效评价为部分缓解（PR）（图2）。
4疗程后：腹部MRI示，肝脏术后改变，余腹部MRI未见异常。喉MRI示，左侧声门上型喉癌较前略小；左颈部肿大淋巴结部分较前缩小，囊变较前明显。疗效评价为PR（图3）。

图2 喉MRI及腹部MRI（2疗程后）
提示部分缓解

图3 喉MRI及腹部MRI（4疗程后）
提示部分缓解，肝左叶转移灶已切除
6疗程后：腹部MRI示，肝脏手术后改变，余腹部MRI未见异常。喉MRI示，左侧梨状窝占位及左颈肿大淋巴结基本消退。疗效评价为完全缓解CR。（图4、图5）

图4 喉MRI及腹部MRI（6疗程后）
梨状窝原发灶及颈部淋巴结已行根治性放疗，肝脏转移灶已切除

图5 喉MRI及腹部MRI（治疗结束后半年）
喉镜检查显示放疗后改变，提示完全缓解

【讨论和思考】

与其他头颈部鳞癌相比，下咽癌往往预后最差，与其位置较深，起病隐匿（许多患者发病初期以为是咽炎），容易出现远处转移相关。许多患者诊断时往往因为远处转移而丧失治愈希望。
本例患者肝转移为单个寡转移（转移灶局限于单个器官或部位，且转移灶数目不超过5个），在发生寡转移的头颈部鳞癌患者中，有关寡转移治疗发表的数据非常有限。总体而言，发生寡转移患者的生存情况优于发生广泛转移的患者，在系统治疗的基础上，增加针对原发部位的积极治疗和针对寡转移部位的根治性治疗，可以提高寡转移复发转移性头颈部鳞癌（R/M SCCHN）患者的疗效。是否采用根治性手段，需要仔细评估患者的一般情况、其他合并疾病情况以及患者的意愿，并告知患者根治性手段的利弊。
EXTREM研究和来自中国的CHANGE-2研究均证实了在复发转移性头颈部鳞癌中一线应用西妥昔单抗联合PF方案可以明显提高患者的治疗疗效，改善预后。在KN048研究中，治疗初期的生存曲线化疗联合西妥昔单抗优于化疗联合PD-1单抗。因此，在这样一位需要最大程度提高近期疗效以争取手术机会的、伴有肝转移与颈部淋巴结转移的下咽癌患者身上，我们选择了高强度化疗联合西妥昔单抗的治疗，并最终为患者赢得了手术及根治性放疗机会。从患者发现肝转移至今已有18个月，治疗结束至今已有7个月，目前处于无病生存状态。
随着对头颈部鳞癌的认识不断加深以及层出不穷的新药，今后对伴有寡转移患者的治疗可以更加积极，那就是通过多学科协作将针对转移灶的局部根治性治疗（如手术、立体定向放疗等）与有效的系统性治疗联合，从而把姑息性治疗的患者转为“根治性”治疗，为患者争取更好的肿瘤控制甚至治愈希望。
复旦大学附属肿瘤医院 季冬梅

【专家点评】

背景：EXTREME方案自2008年批准为治疗复发转移头颈部鳞癌的一线方案以来，一直是该类患者的标准治疗选择。2019年ASCO大会公布了TPEX研究结果，对EXTREME方案进行了改良，将5-Fu替换成了多西紫杉醇，减少化疗疗程到4疗程，后续西妥昔单抗的维持治疗，也从传统的每周方案改为每2周方案。
鉴别诊断：局部晚期下咽癌和喉癌有时难以鉴别，本例在治疗前影像诊断曾报道“声门型喉癌”。鉴别诊断应提及是否为声门上癌，可以根据症状初始及进展情况初步判断。
治疗原则：本例确诊为下咽癌肝转移，由于出现远处转移限制了外科手术和放射治疗作为首选手段。因为是肝脏的寡转移病灶，患者身体状态好，且治疗意愿强烈，故选择了更高强度的TPF+西妥昔单抗作为全身化疗方案，其中紫杉醇为175mg/m2，用量达上限。TPF方案对初治晚期头颈肿瘤的疗效确切，西妥昔单抗已成为复发转移头颈癌治疗的首选药物。TPF方案+西妥昔单抗治疗对本例来说，也是可选择的方案。
治疗结果：本例急性反应均为3级以下，患者治疗强度大，毒副作用轻，但骨髓抑制方面情况不甚明了。治疗后经影像学复查，近期疗效CR。6个月复查结果令人满意。但随访期短，长期结果有待观察。
本例得到的经验：初治寡转移的晚期下咽癌，经过高强度的全身化疗+放疗，以及西妥昔单抗的全程参与，可以获得痊愈可能。转移病灶的积极局部处理，对患者预后有重要的意义。

中山大学肿瘤防治中心 韩非

知识来源
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