骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组高度异质性、获得性造血干/组细胞克隆性疾病，以骨髓病态造血和高风险向急性白血病转化为特点，表现为难治性一系或多系细胞减少的血液病。研究表明儿童MDS与成人MDS有很大不同，表现为发病率较成人低，国外流行病学调查结果显示儿童MDS年发病率约1.35/10万，＜14岁的儿童和青少年MDS占血液系统疾病不足5%。

【病因及发病机制】

MDS发病机制复杂，至今尚未完全阐明。虽然儿童MDS发病率低，但婴幼儿显著高于年长儿。

与成人的原发性居多不同，约1/3儿童MDS可以找到继发原因，如继发于遗传性、获得性疾病、先天异常及治疗相关性MDS，主要见于：①先天性骨髓衰竭综合征（例如范科尼贫血，Kostman综合征，Shwachman综合征，Down综合征，Bloom综合征相关性MDS，家族性MDS等）：此类占儿童骨髓增生异常综合征的20%～25%，这些患儿多在2岁前发病；②化（放）疗治疗和再生障碍性贫血；③营养性因素，例如维生素B12、叶酸缺乏；④微小病毒B19感染可导致幼红细胞减少伴巨幼红细胞；⑤药物因素，例如磺胺甲噁唑及G-CSF可引起类似MDS的中性粒细胞增多及核碎裂增加。

50%以上的儿童MDS有染色体核型异常，主要有-5、-7、5q-、+8、20q等。由于染色体缺失、易位等改变，引起癌基因的异常表达，发生于早期Ras基因突变约占30%～53%，且易发展为白血病。C-MYC和BCL-2高表达抑制细胞凋亡，促进细胞恶变。C-MYB、C-MOS、C-ABC和C-ETC等基因的过度表达或重排等造成MDS细胞凋亡紊乱及病程演变。MDS无效造血与造血细胞的高凋亡有关。

儿童MDS常最终转化为急性淋巴细胞白血病，这种情况在成人MD较少见。

【诊断】

1.临床表现

儿童MDS的发病相对较急、进展快，临床上多以发热、贫血、出血、肝脾大为主。

2.实验室检查

（1）血常规：儿童MDS较之成人更常观察到血细胞减少，且单纯贫血少见，多伴有全血细胞持续减低。外周血细胞形态学检测，异常改变多样，包括：①红系：卵圆形巨红细胞、小细胞低色素性改变、嗜碱性点彩、有核红细胞；②粒系：幼稚中性粒细胞、低颗粒化的中性粒细胞、Pelger-Huet样畸形的中性粒细胞（分两叶）、单核细胞增多；③巨核系：小巨核细胞。
（2）HbF可增加。
（3）骨髓涂片形态学检测仍是MDS诊断和分型最基本和最重要的手段。WHO标准明确提出：判断各系发育异常的定量标准为该系发生形态发育异常的细胞≥10%。发育异常形态学具体特征包括：①红系：核出芽、核间桥、核碎裂、分叶增多、巨幼红细胞样改变、环状铁粒幼红细胞、空泡形成、红系增生、PAS（+）等；②粒系：胞体减小或异常增大、核低分裂（Pelger-Huet样畸形）、不规则的多分裂、颗粒减少、假Chediak-Higashi颗粒、Auer小体等；③巨核系：小巨核细胞、核低分叶、多核等。
（4）骨髓活检是对骨髓涂片细胞学必要的补充，MDS患者骨髓活检可表现为未成熟祖细胞异常定位（atypical localization of immature progenitor cells，ALIP）、纤维化或其他间质改变、簇状幼稚细胞。
（5）分子与细胞遗传学：MDS患者常有体细胞基因组异常，包括染色体单体片段增加或丢失、平衡易位、基因突变、表观遗传学改变等，50%患者异常，如-7、5q-、+8等。
（6）干祖细胞体外培养：呈丛落多/集落少型或无生长型。

3.诊断标准

儿童MDS的分型及最低诊断标准。

儿童MDS特点：年长儿与成人基本相同，但婴幼儿的MDS有所不同：①在FAB亚型中以JMML最多，其次RAEB/RAEB-t，而RARS罕见；②WHO髓系肿瘤分类中已将JMML归入MDS/MPD类中；③可合并其他先天性异常如范科尼贫血、Ⅰ型神经纤维瘤病（NF-1）；④个别患儿可自行缓解。

儿童MDS的2003年WHO分型标准（表1），并提出儿童MDS的最低诊断标准：至少符合以下四项中任何2项：

（1）持续的不能解释的血细胞减少症（中性粒细胞减少症，血小板减少症或贫血）。
（2）至少两系细胞形态的病态造血。
（3）造血细胞获得性的克隆细胞遗传学异常。
（4）原始细胞增加（≥5%）。

表1 儿童MDS的WHO诊断分型标准

4.鉴别诊断

（1）除外其他引起病态造血的疾病：红白血病、白血病化疗后、慢性粒细胞白血病、巨幼细胞贫血、风湿性疾病等。

（2）再生障碍性贫血：无肝脾大；骨髓增生低下，无原始细胞增多，无奇数核或巨大红细胞和淋巴样小巨核等。染色体核型异常极少见。

【治疗】

无特效治疗方法。可以遵循按阶段施治的原则，即：

1.支持治疗
包括刺激和调节造血、抗感染、成分输血等，主要针对难治性血细胞减少症的患者。

2.造血生长因子
EPO促进造血前体细胞的生长和分化，抑制凋亡，使贫血改善；也有联合小剂量G-CSF进一步提高疗效；促血小板生成因子（TPO）促进血小板生成。

3.免疫抑制剂
包括有抗胸腺球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白及环孢素治疗，认为对低增生型MDS有疗效。

4.免疫调节剂
在成人MDS主要用于5q-综合征或不伴有细胞遗传学异常的MDS患者，代表药物有沙利度胺与雷利度胺。

5.DNA甲基化抑制剂
DNA去甲基化药物 DNA甲基转移酶抑制剂——阿扎胞苷和脱氧胞苷，对于成人MDS具有一定的临床疗效，比传统疗法明显提高总体存活率，但目前仍缺乏去甲基治疗儿童MDS的相关资料。

6.化疗
MDS转化为急性白血病后的诱导化疗的相关死亡率较高（10%～30%），完全缓解率低（＜60%），且极易复发，总体生存率仅＜30%，对于儿童RAEB-t和RAEB一般不推荐强烈化疗。但近期报道，对RAEB-t和RAEB儿童在造血干细胞移植前，应用依托泊苷、阿糖胞苷和米托蒽醌诱导治疗，有较高的安全性、缓解率和HSCT后存活率。

7.造血干细胞移植
是目前唯一可能治愈MDS的方法，约有半数获长期生存。如果有供者，要尽量采用HSCT治疗。

【预后】

儿童MDS发病急，病情变化快，预后不良，常较早发生骨髓衰竭或转化为急性白血病。染色体核型被认为是最重要的预后指标。7单体的RC患儿恶化的中位时间小于2年，而8-三体及其他核型阳性的患儿可保持较长的稳定时间。

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知识来源
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作者：张利强教授，首都医科大学附属北京儿童医院

专家简介
张利强，副主任医师，国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院血液病科，毕业于首都医科大学临床医学系。
既往工作学习经历：2013.5-2013.9至天津血液研究所血液病医院进修学习4月；2014.7-2014.10至美国Morgan Stanley儿童医院及Cornell医疗诊疗中心访问学习3月；2016.9—2017.1至北京大学人民医院进修学习4月；2018.10月—2019.10月派驻到北京世纪坛医院儿科从事儿科发展。
参与了多项儿童血液出凝血课题组临床科研项目，先后在中华儿科杂志、血栓与止血学、中华实用儿科临床杂志、首都医科大学学报等国内核心期刊发表10余篇论著。对儿童血液非恶性疾病、骨髓衰竭性疾病、出凝血异常、骨髓增殖性疾病诊断与治疗积累了丰富临床经验，对相关疾病发病机制及最新临床进展有更进一步认知和理解，临床工作中取得一定成果和疗效。