2015年4月，发表于《J Clin Oncol》的一篇文章介绍了一项考察NUDT15变异对急性淋巴细胞白血病患儿巯基嘌呤不耐受性影响的全基因组关联研究。结果显示，NUDT15变异与急性淋巴细胞白血病患儿巯基嘌呤不耐受密切相关，为该人群个体化用药带来启示。

目的：巯基嘌呤（MP）是治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的主要药物。我们进行了全基因组关联研究（GWAS）来全面确定ALL儿童MP不耐受性的遗传基础。

患者和方法：GWAS探索性队列和复制队列包含两个前瞻性临床试验中的657名和371名儿童。MP剂量强度是药物耐受性和毒性的标记，并在维持治疗中被定义为实际处方剂量除以计划剂量；使用线性混合效应模型评价它与基因型之间的相关性。

结果：MP剂量强度根据种族和民族有所不同，与东亚遗传呈负相关（P＜0.001）。GWAS表明两个全基因组重要位点与剂量强度相关：TPMT中的rs1142345（Tyr240Cys，表现为*3A和*3C变异；P=8.6×10−9），以及NUDT15中的rs116855232（P=8.8×10−9），可独立复制。rs116855232为TT基因型的患者对MP极其敏感，平均剂量强度为8.3%，相比之下，TC和CC基因型对计划剂量的耐受程度分别为63%和83.5%。NUDT15变异在东亚人和拉美裔人中最常见，在欧洲人中罕见，而在非洲人中未观察到，导致MP耐受性出现与种族相关差异。TPMT或NUDT15变异的纯合子儿童或两种杂合的儿童，100%的儿童需要MP剂量减少≥50%，而其他患儿此比例仅为7.7%。

结论：本研究发现NUDT15生殖系变异与ALL儿童MP不耐受性密切相关，这可能影响该疾病的个体化治疗。

（选题审校：张萌萌 编辑：吴晓毅）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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