【病历导读】

患者，女性，32岁，以 “弥漫性血管内凝血、失血性休克、软产道裂伤、低蛋白血症、急性肾功能衰竭”入院；患者入院后行“开腹探查+子宫次全切除+双侧髂内动脉阻断+阴道裂伤修补术（术中出血8000ml）”；累计患者入院前后子宫共出血16,000ml。患者急性病程，术后间断高热(最高可达39℃)，伴寒战；入院后多次行腹部彩超：盆腔正中见一混合回声包块，考虑血肿，大小约6.5×5.0×6.4cm3；腹部增强CT提示：盆腔内包裹积液，有分隔，考虑盆腔感染可能性大；同时患者合并心功能衰竭，患者无尿，行床旁血滤。综上所述，该例患者病情十分危重,曾召集多次全院会诊，抗感染临床药师参与了该名产后危重症感染患者的救治，现将整个过程与大家分享。

【病例简介】

患者以“自然产后9小时，阴道出血多8小时，无尿6小时”入院。
患者9小时前于外院因“自然产后9小时，阴道出血多8小时”于2015年5月13日入院。患者9小时前于外院因“孕40+4周，宫腔感染，胎儿窘迫”宫口开全时行产钳助娩一活婴，体重3990g，产后见会阴1度裂伤，常规缝合，过程顺利。产后1小时发现阴道后壁血肿（阴道上部1/3）直径8cm，行血肿切开缝合术，切开后缝合困难，阴道后壁出血汹涌，纱布压迫止血，同时行液体复苏、输血抢救。后患者出现腹胀腹痛。床旁B超提示：宫腔大量积血，出现宫缩乏力，行宫腔积血+宫腔水囊填塞+阴道壁血肿缝合术。此时患者共计出血3500ml，随后患者出现DIC，输注纤维蛋白原纠正凝血功能。转入笔者单位前估计出血已达8000ml，自产后3小时尿量450ml，其后无尿，现为转诊笔者单位继续抢救治疗。

查体
T：36.2℃，P：78次／分，R：20次／分，BP：135/850mmHg 。
患者全麻中，气管插管、辅助呼吸状态，经皮血氧饱和度100%。一般情况差，心肺查体无异常，宫底位于剑突下，子宫收缩可，按压宫底间断阴道出血。宫腔引流液通畅，其内可见300ml鲜红色血液。

阳性辅助检查（2015年5月12日）
血常规：WBC：2.57×109/L，Neu%：64.6%，HGB：60g/L， PLT：89×109/L。
凝血功能：凝血酶原时间：17.7s，纤维蛋白原 1.16g/L，活化部分凝血活酶52.3s，凝血酶时间：22.3s。
肝功能：ALT：20.28U/L。
ALB：16.41g/L。
Cr ：116.65μmol/L（肌酐清除率：46.4ml/min）。

影像学检查
腹部增强CT提示：盆腔内包裹积液，有分隔。
腹部彩超：盆腔正中见一混合回声包块，考虑血肿，血肿大小约为6.5×5.0×6.4cm3。

临床诊断
1.产后出血
2.弥散性血管内凝血
3.失血性休克
4.软产道裂伤
5.低蛋白血症
6.急性肾功能衰竭

【临床决策分析】

需要解决的临床问题及分析如下：

1.明确感染部位？
已经通过影像学手段找到了感染部位（手术部位）：盆腔内包裹积液，有分隔。

2．第二个问题是否手术治疗？
（1）手术风险：血小板低，出血风险大；
（2）不手术风险：患者持续高热，菌血症，经验抗感染治疗无效，生命垂危。
因此该患者总体治疗的原则：患者系危重症感染，同时合并凝血功能障碍、血小板低、肾功能不全等，需要手术治疗+抗感染治疗双管齐下，强强联合。

3.应如何把控抗菌药物治疗的细节？
主要包括以下3个小问题：
（1）抗菌药物的选择：利奈唑胺vs万古霉素。
在该例患者的救治中，患者曾经先后使用了利奈唑胺及万古霉素来覆盖阳性球菌，该例患者使用了利奈唑胺后出现血小板持续性下降，我们也在权衡是否应该换用万古霉素；同时，该例患者使用万古霉素也同样有风险：患者急性肾功能衰竭已行肾脏替代疗法治疗，且患者合并心功能不全、血流动力不稳定，致使患者有时不能耐受肾脏替代治疗，无法准确调整万古霉素剂量！
（2）治疗多重耐药细菌时药物联用的选择与治疗原则
患者于第2次开腹手术术中取阴道后穹窿血块血培养提示：多重耐药的鲍曼不动杆菌；药敏结果提示：仅对替加环素、多粘菌素B、米诺环素及左氧氟沙星敏感。因此在治疗上，应采用多药联合的治疗原则，具体参见下表[1]。

联合用药方案

（3）抗菌药物剂量的把握

1）肾功能不全行肾脏替代治疗时抗菌药物的剂量调整；
2）基于治疗药物监测的万古霉素剂量调整；
3）抗感染治疗时机的选择：危重症患者重拳出击，广覆盖，同时兼顾阳性球菌及阴性杆菌的覆盖；但长时间广谱抗菌药物的使用，须警惕真菌感染，因此也可加用抗真菌药物加强抗感染药物的治疗。
4）对预后的预测和评估：患者入院前后累计失血16,000ml，合并弥漫性血管内凝血、失血性休克、软产道裂伤 、低蛋白血症、急性肾功能衰竭等，入院后行子宫切除术后发生感染、生命垂危。我们在积极进行抗感染治疗的同时，也清醒的认识到，患者能挽回生命已是不易，肾功能恢复正常希望渺茫。

【诊治过程】

在患者长达3个月的治疗中，临床药师主要参与了一下几个重点诊治转折点的药学监护工作，并提出了抗感染药物相关的治疗建议并得到临床的采纳。临床药师在该患者的诊疗过程，采取SOAP的药学监护模式进行[2]。

2015.5.13-2015.6.2
•患者入院后全麻下行全麻下开腹探查+子宫次全切除+双侧髂内动脉阻断+阴道裂伤修补术
•给予肝、脑、心、肾等器官功能对症治疗后逐渐好转
•患者仍然少尿，由持续床旁血滤逐渐过渡到间断床旁血滤（周二、周四、周六）
•5.26开始发热，最高39.7 ℃，血象、CRP及PCT均增高
•怀疑导管相关性血行感染（拔除导管，并留取尖端培养）
•5.28开始腹泻
2015.6.2全院会诊
•S（Subjective）：患者神清，精神可，诉呼吸困难，不能平卧
•O（Objective）：患者无创呼吸机辅助呼吸；

－查体：体温38.6 ℃，脉搏106次/分，呼吸24次/分，血压 124/86mmHg，吸氧浓度60%，血氧饱和度100%，双肺听诊未闻及干湿啰音，心律齐，未闻及杂音，腹软，无明显压痛及反跳痛，肠鸣音正常，双下肢轻度水肿。

－床旁B超：宫腔积液深5.2cm，残余子宫前方及后方可见无回声区，5.7×3.2×5.8cm3，边界尚清，内可见分隔。
－辅助检查：WBC 6.45，HGB 86, PLT 165, Neut % 60.7%，Cr 513μmol/L，ALB 28g/L
－肛查：可及盆腔有一5×3cm2形态不规则的椭圆形实性包块，张力不大，手套未染血
•A（Assessment）：患者存在感染，盆腔感染可能性大，盆腔血肿可见分隔，必要时可行穿刺术明确病原菌
•P（Plan）：加用覆盖G阳性球菌药物，考虑万古霉素对肾脏的影响，加用利奈唑胺，0.6g q12h
•如体温大于38 ℃，可行血培养
•监测体温、血常规、肝肾功能及炎性指标等

讨论：该患者合并有肾功能不全，已行血滤治疗，因此考虑到万古霉素对肾脏的影响且需要根据肌酐水平、血滤方案且需要监测血药浓度[3]。利奈唑胺无需对肾功能不全的患者调整剂量，肾脏替代治疗时不需要调整剂量；透析患者在血透结束后给药[3-5]。

2015.6.4会诊：患者血小板出现大幅度降低，原因何在？

•S（Subjective）：神志清醒，未诉明显不适，未明显发热、呼吸困难
•O（Objective）：
- 查体：T 37.5℃,脉搏 80bp, 呼吸 22次/分, 血压 126/74mmHg, 血氧饱和度100%.
- 血常规示：WBC 5.45×109/L, HGB 83g/L, PLT 105×109/L, Neut% 49%。
- ALB 27g/L ALT 20U/L AST 29U/L
- PCT 1.52ng/mL
- Scr 359μmoI/L, Ccr 14.913mL/min.
- 尿量 1010ml.
•A（Assessment）：血小板减少不能排除与利奈唑胺有关
•P（Plan）：停用利奈唑胺，改为万古霉素500mg，igvtt.，qod.，同时进行万古霉素监测血药浓度。

讨论：目前美国和日本指南虽未明确推荐要对使用万古霉素的重症患者进行治疗药物监测[6，7]，但ICU患者疾病较为复杂，万古霉素的药代动力学可能发生较大变化，ICU患者通常有必要进行治疗药物监测[8]。在2016年中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会发布的《万古霉素治疗药物监测指南》中，明确推荐要对重症患者进行治疗药物监测，且推荐强度为强推荐；此外，该指南推荐基于群体药代动力学（PPK）模型进行个体化给药，推荐强度为弱推荐。笔者单位药剂科采用药师会诊的形式基于PPK[9]结合贝叶斯反馈法[10]，采用SHIONOGI-VCM-TDM S1-1软件对笔者单位部分科室的患者进行万古霉素的给药方案优化，积累了一些宝贵经验。

2015.6.8全院会诊：患者血小板进行性下降，并于6.5凌晨2时同时出现短暂性寒战（持续约30min），体温34.5℃；6.8日血小板下降至30×109/L 。

讨论：在停用利奈唑胺后患者血小板仍然进行性下降，因此考虑排除药物因素；且患者仍然间断高热，感染仍未控制；考虑患者血小板下降与盆腔感染相关。 会诊其他要点：明确感染灶及病原菌 ；

•6.8日下午在CT下引导穿刺，抽出暗红色液体5ml，送涂片、常规及细菌培养。
•6.9日全院会诊：穿刺引流液常规：红色，浑浊，比重：10.50，细胞总数：3507694，白细胞数：694，多核细胞百分比：97%，单核细胞：3%，盆腔感染明确，经验性抗感染无效，准备进行盆腔手术（手术治疗）。
•6.10第二次手术：开腹探查+阴道壁后穹窿血肿清除术，术中送培养。

2015.6.11号全院会诊
•S（Subjective）：镇静状态，间断高热、寒战
•O（Objective）：
-早查体：T 39℃，脉搏 100bp, 呼吸 18次/分, 血压 114 / 81mmHg, 血氧饱和度100%。最高体温39.6℃。
-血常规示：WBC 0.98×109/L，HGB 85g/L，PLT 44×109/L，Neut% 8.2%。白细胞减少，血小板减少。
-ALB 28g/L ALT 19U/L AST 20U/L。
-PCT 7ng/ml。
-Scr 215μmoI/L, Ccr 24.901ml/min。
-血滤量 775ml，超滤2503ml, 尿量 980ml。
-术中盆腔包块内提示鲍曼不动杆菌可能性大，阴道后穹隆穿刺液培养示：鲍曼不动杆菌。

•A（Assessment）：
－6.11白细胞下降至0.98×109/L，考虑万古霉素及奥硝唑可能的骨髓抑制作用，予以停用。
－全院会诊：患者2次开腹手术术中取阴道后穹隆血块血培养提示：鲍曼不动杆菌（检验科回报，药敏结果未出）。
•P（Plan）：
－建议：由于会诊当天药敏结果未归，因此药师根据目前的血清肌酐水平，经验性建议给予替加环素（首剂：100mg，随后50mg q12h维持）联合头孢哌酮舒巴坦（3g q12h）抗感染治疗。后药敏结果提示多重耐药的鲍曼不动杆菌，仅对替加环素、米诺环素、多粘菌素及左氧氟沙星敏感。因此在之前药物方案基础之上，增加左氧氟沙星联合抗感染。

【预后】
后该患者康复出院；由于病情危重，急性肾功能不全转为慢性肾功能不全，患者目前在笔者单位肾内科进行规律血透；但是患者的生命得以挽救，她的丈夫没有失去妻子，新生的小生命没有失去母亲，维护了一个家庭的完整性，这就是一个巨大的奇迹。

【经验与体会】
1.药物治疗效果差，原因何在？因此积极寻找感染灶，关键时刻当机立断进行手术治疗，并积极寻求病原学证据，同时加强抗感染药物治疗。
2.患者血小板下降原因何在？是否是利奈唑胺所引起，还是由感染本身所导致。与此同时权衡利弊选择药物，继续使用利奈唑胺，还是换用万古霉素进行治疗。
3.患者病原学证据提示：多重耐药鲍曼不动杆菌感染，如何选择药物进行治疗？耐药菌所致重症感染患者的抗菌药物治疗方案的制定。
4.肾功能不全，行肾脏替代疗法是抗菌药药物剂量的调整。
5.基于PPK模型万古霉素的治疗药物监测。

【科主任点评】

从该例产后重症感染患者的药学监护中，我们可以看到，临床药师借由会诊这一方式，加入临床治疗团队中，从药物不良反应的判定、抗感染药物的选择、肾功能不全行肾脏替代疗法药物剂量的调整以及基于PPK模型万古霉素的治疗药物监测等方面做了一些工作，发挥了临床药师的重要作用。希望在今后的工作中，做到举一反三，遇到类似的患者，能够发挥药学工作人员所长，为患者提供个体化的药学监护，为医生在临床决策时提供最可靠的药物治疗学支持。

【参考文献】
[1] 陈佰义何礼贤等. 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识. 中华医学杂志 2012, 92(2):76-85.
[2] Zierler-Brown S, Brown TR, Chen D, Blackburn RW.Clinical documentation for patient care: Models, concepts, and liability considerations for pharmacists. Am J Health Syst Pharm. 2007 Sep 1;64(17):1851-1858.
[3] Trotman RL, Williamson JC, Shoemaker DM, Salzer WL. Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy. Clin Infect Dis. 2005 Oct 15;41(8):1159-66. Epub 2005 Sep 12.
[4] 利奈唑胺注射液（斯沃）说明书. Pfizer AS.
[5] 翟所迪, 应颖秋.肾衰药物手册. 人民军医出版社.2010.09.
[6] Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adults summary of consensus recommendations from the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy. 2009. 29(11): 1275-1279.
[7] Matsumoto K, Takesue Y, Ohmagari N, et al. Practice guidelines for therapeutic drug monitoring of vancomycin: a consensus review of the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring. J Infect Chemother. 2013. 19(3): 365-380.
[8] 董芊汝, 赵夕岚, 翟所迪. 重症监护病房患者万古霉素治疗药物监测的系统评价. 中国临床药理学杂志, 2015: 1358-1360.
[9] Yasuhara M, Iga T, Zenda H, et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in Japanese adult patients. Ther Drug Monit. 1998. 20(2): 139-148.
[10] Hiraki Y, Onga T, Mizoguchi A, Tsuji Y. Investigation of the prediction accuracy of vancomycin concentrations determined by patient-specific parameters as estimated by Bayesian analysis. J Clin Pharm Ther. 2010. 35(5): 527-532.